［摘要］过氧化物酶体增生激活型受体与动脉粥样硬化关系密切，过氧化物酶体增生激活型受体α和γ表达增加均可抑制循环中白细胞粘附到血管内皮上，减少炎症介质的产生，抑制血管平滑肌细胞迁移。过氧化物酶体增生激活型受体α表达增加还能使循环中高密度脂蛋白浓度增加，产生抗动脉粥样硬化作用；而过氧化物酶体增生激活型受体γ激活则产生致动脉粥样硬化作用。

［中图分类号］R363［文献标识码］A

［文章编号］1007-3949(2000)-03-0273-04

过氧化物酶体增生激活型受体（peroxisome proliferator-activated receptors， PPAR）是一种核受体，1990年首先由Issemann 等^［1］描述，随着研究不断深入，人们发现PPAR的作用非常广泛，涉及到脂代谢、糖代谢和细胞发育过程等，并对动脉粥样硬化的发生发展起着很重要的作用。在人类，PPAR的激活不会引起过氧化物体增生，因此，医学上过氧化物酶体增生激活型受体这一概念属于误称。

1过氧化物酶体增生激活型受体的结构和功能

过氧化物酶体增生激活型受体有三种异构形式，即α、β（或δ）和γ型。PPARα主要分布于肝脏、肾脏、内皮细胞和平滑肌细胞；PPARβ分布较广泛；PPARγ主要在大肠、脂肪组织、内皮细胞、单核/巨噬细胞、平滑肌细胞及动脉粥样硬化病灶等组织部位中表达，根据mRNA不同， PPARγ又分为三种亚型即PPARγ₁、PPARγ₂和PPARγ₃亚型。人类PPARα有468个氨基酸残基，而PPARβ/δ和PPARγ分别为441个及479个氨基酸残基。与其他类固醇超家族一样，PPAR在4个功能区内有5～6个结构域(A～F)，其中C区是DNA结合部位，E/F区是配体结合部位，它对激素信号转导到转录激活起着非常重要的作用。激素与PPARγ结合可调节A/B区的氨基端和配体结合区的羧基端之间的分子内信号传播。PPARγ激活后，由有丝分裂原激活蛋白激酶介导，可降低A/B区内丝氨酸残基的磷酸化^［2］。PPARα的磷酸化可能对受体/配体的亲和力起着积极影响^［3］。PPAR激活后可调节靶基因转录表达。PPAR的激活及其调节过程包括三个步骤：①生理性或药理性的配体激活PPAR；②PPAR与9顺式视黄酸受体形成异构二聚物，然后与过氧化物体增生应答元件相互作用，最后与靶基因的DNA调节序列结合；③靶基因的转录激活导致蛋白合成和生物化学反应。

2过氧化物酶体增生激活型受体的配体

2．1自然配体

目前发现的几种脂肪酸均可与三种异构形式的PPAR结合，而多不饱和脂肪酸更容易与PPARα结合。脂肪酸激活PPAR从而控制脂肪酸自身的代谢。一些源于脂肪酸的物质，如白三烯及前列腺素，与PPAR结合的亲和力比脂肪酸本身要高得多。白三烯B₄是一个强有力的炎症反应中介物，也是一个很强的PPAR自然配体^［4］。脂氧合酶途径的其他产物如8-羟基二十碳五烯酸也可与PPARα结合。偶合的亚油酸在体内是由亚油酸通过氧化途径和酶异构形成的，是PPARα的配体和激动剂^［5］。前列腺素A、D和J在高浓度时可激活PPAR，其中PPARγ反映最强烈，而15右旋-前列腺素J2 (15-Deoxy-deta-12,14-prostaglandin J2,15d-PGJ2)是一个最强的激动剂^［6，7］。前列腺素F2可能通过有丝分裂原激活蛋白激酶非直接途径对PPARγ进行负调节^［8］。两个亚油酸病理生理氧化代谢产物9-8羟基十碳二烯酸和13-8羟基十碳二烯酸均源于氧化型低密度脂蛋白(oxidised low density lipoprotein, ox-LDL)，它们都是PPARγ强力激动剂^［9，10］，由8羟基十碳二烯酸激活的PPARγ在动脉粥样硬化的脂质积聚和巨噬细胞聚集诱导中起着关键作用。

2．2合成配体

许多化学制品能作为过氧物酶体增生激活型受体激活物。具有降脂作用的化合物WY-14643是PPARα强配体，贝特类降脂药如苯扎贝特和氯贝特主要与PPARα结合^［11］，而这种作用在心血管疾病中具有重要治疗价值；非贝特类降脂药如吉非贝齐和普罗布考与PPAR没有相互影响^［11］。抗糖尿病药物如Thiazokidinedione类或格列他唑类均是PPARγ的配体，从而可解释为什么它们有胰岛素增敏作用和降低甘油三酯的作用^［12］。几种非类固醇抗炎药如消炎痛、氟灭酸、苯氧布洛芬和布洛芬也可与PPARα、γ结合^［13］，它们的抗炎活性源自于抑制环氧化酶1和2。PPARα能够抑制诱导环氧化酶-2，所以PPAR的激活有益于这些药物的抗炎作用。

3过氧化物酶体增生激活型受体与动脉粥样硬化

3．1过氧化物酶体增生激活型受体与内皮细胞

动脉粥样硬化早期至关重要的一步就是循环中的白细胞粘附到血管内皮上^［14］。这个过程依赖于内皮上的粘附分子和白细胞上的同源配体之间的相互作用，这些粘附分子包括血管细胞粘附分子-1、细胞间粘附分子-1、E选择素和P选择素^{［15，16］}。内皮细胞表面的粘附分子表达增加可进一步促使白细胞聚集在动脉粥样硬化病变部位^{［17，18］}。炎症介质如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1可诱导内皮细胞表面的粘附分子表达^［19］。内皮细胞表达PPAR，PPARα激动剂非诺贝特和WY14643通过抑制核因子-κB降低细胞因子诱导血管细胞粘附分子-1的表达，从而减少单核细胞粘附到内皮细胞上，而PPARγ激动剂没有这一作用^［20］。而Simon等^［21］报道PPARα和PPARγ激动剂都能够抑制单核细胞粘附和抑制人体主动脉内皮细胞的血管细胞粘附分子-1的表达，除15d-PGJ2外，其余的激动剂对中性白细胞的粘附及E选择素的表达没有作用，说明PPAR激动剂能够抑制慢性炎症，从而防止动脉粥样硬化的形成。

3．2过氧化物酶体增生激活型受体与单核/巨噬细胞

业已证实PPAR在白细胞中也有表达。Ricote等^［22］报道腹膜巨噬细胞有很高的PPARγ mRNA表达，用干扰素γ对这些细胞处理后，可诱导一氧化氮合酶、一氧化氮及其他炎性物质如明胶酶B的分泌明显增加。当这些细胞用PPARγ配体15d-PGJ2和高浓度的TZD BRL49653干扰后，诱导型一氧化氮合酶、一氧化氮及明胶酶B均减少；作者认为PPARγ可通过反抑制负调节其他转录因子如核因子κB和活化蛋白-1，从而抑制细胞因子诱导的金属蛋白酶-1和明胶酶B的表达。 Jiang等^［23］最近也报道，用脂多糖或肿瘤促进剂PMA刺激人体单核细胞，很快诱导出炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-1B；而PPAR的配体如曲格力酮、15d-PGJ2和非类固醇消炎镇痛药可强烈抑制细胞因子的产生，这些PPARγ激动剂降低由PMA诱导的细胞因子而不降低由脂多糖诱导的细胞因子。因此，PPAR-γ的激活可通过刺激单核/巨噬细胞抑制炎症细胞因子的产生。特别重要的是，Marx等^［24］发现在单核/巨噬细胞中PPARγ激活可阻止金属蛋白酶的活性，防止动脉粥样硬化斑块破裂。

3.3过氧化物酶体增生激活型受体与平滑肌细胞

平滑肌细胞积聚对再狭窄和动脉粥样硬化的发生发展起着关键性作用^［25］。生长因子诱导细胞增殖和平滑肌细胞直接对化学趋化物反应发生迁移可导致平滑肌细胞在新生内膜中的积聚。 各种生长因子、细胞因子和蛋白激酶存在于血管损伤处并调节平滑肌细胞的迁移^［26］。尽管许多化学趋化物已被鉴定出来，但对平滑肌细胞迁移和引导迁移的细胞内信号途径知之甚少。最近，Staels等^［27］检测到人类主动脉平滑肌细胞存在PPARα，PPARα选择性激动剂可抑制这些细胞的炎症反应，而PPARγ激动剂则不能，提示人类平滑肌细胞主要存在PPARα，而PPARγ很少。而Stephan 等^［28］观察到老鼠主动脉平滑肌细胞也存在PPARγ，并检测有丝分裂原激活蛋白激酶及化学趋化物血小板源性生长因子、凝血酶和胰岛素样生长因子，发现PPARγ的配体曲格力酮、罗丝格力酮及15d-PGJ2都可抑制平滑肌细胞迁移，用PD98059抑制有丝分裂原激活蛋白激酶信号后，能完全阻断血小板源性生长因子、凝血酶及胰岛素样生长因子-1诱导的血管平滑肌细胞迁移，所有的化学趋化物都可导致有丝分裂原激活蛋白激酶激活，但PPARγ配体不能。认为PPARγ配体是平滑肌细胞迁移途径中的强烈抑制剂，它依赖有丝分裂原激活蛋白激酶途径和核事件的发生。PPARγ可下调有丝分裂原激活蛋白激酶的胞浆活性从而加强在核中的作用。

Minamikawa等^［29］最近用Troglitazone治疗Ⅱ型糖尿病3个月，与安慰剂对照，发现颈动脉内膜和中膜厚度明显减少，而中膜厚度是探测早期动脉粥样硬化的重要指标。

3.4过氧化物酶体增生激活型受体与炎症介质

许多研究表明，接受非诺贝特治疗的病人，不仅降低了血脂，而且血浆中C反应蛋白、纤维蛋白原及白细胞介素-6也降低了^［26］。Devchand等^［4］发现白三烯B4是PPARα的配体，PPARα激活可导致白三烯B4分解，限制炎症反应。因此，PPAR的激活对动脉粥样硬化的并发症如心肌梗死和斑块破裂具有保护作用。PPARα对花生四烯酸代谢的环氧酶阶段进行抑制是PPARα激动剂在内皮细胞抑制炎症的另一个机制，环氧酶-1在多数细胞表达，而环氧酶-2在炎症阶段很快地被生长因子和细胞因子所诱导。PPARα激活后对环氧酶-2进行负调节而不会对环氧酶-1产生影响，从而抑制了前列腺素