［摘要］近年来的研究发现，血管内皮在调节心脏循环功能和内环境稳定中起着很重要的作用。血管内皮功能异常可能与某些心血管疾病（尤其是动脉粥样硬化疾病）的发生发展密切相关。广泛开展血管内皮功能的测定对于心血管疾病的防治可能具有重要的临床意义。近十多年来，心血管领域最大的进展之一是证明了血管内皮在调节心脏循环功能和稳定内环境中所起的作用。现已成功地运用冠状动脉造影法、超声法和体积描记法等对血管内皮舒缩功能进行测定，并发现血管内皮功能异常可能与动脉粥样硬化、高血压、心功能不全等心血管疾病的发生发展密切相关。因此，在活体内进行血管内皮功能的检测已引起人们极大的兴趣。

［中图分类号］R331.32［文献标识码］A

［文章编号］1007-3949(2000)-02-0185-04

1血管内皮功能的检测方法

已知在生理和应激状态下，血管内皮可产生多种生物活性物质，起着保持血管呈舒张状态、防止血栓形成及循环血细胞粘附、抑制血管平滑肌增殖等保护作用。1980年，Furchgott等^［1］最先发现内皮有调节血管张力的作用，他们将离体的血管环用机械方法去除内皮，结果发现在缺乏内皮的血管环中由乙酰胆碱引起的血管舒张作用消失，因此提出有内皮衍生性舒张因子的存在，后来证实内皮衍生性舒张因子就是一氧化氮（nitric oxide, NO）。乙酰胆碱、P物质、缓激肽、血清素、聚集的血小板和血流所致的切应力变化等内皮依赖性剌激均可触发内皮细胞释放NO，NO弥散至内膜下的血管平滑肌，激活鸟苷环化酶，使平滑肌细胞内环磷酸鸟苷的浓度增加，从而导致血管平滑肌舒张^［2］。通过测定血中血管内皮分泌的活性物质虽可作为评价内皮功能的参考指标，但尚无一项指标被证实能够确定内皮功能有无早期异常。目前临床上主要通过测定血管对药理学和机械性剌激所引起的血管内皮依赖性舒张反应来研究和评价血管内皮功能。该血管舒张反应主要取决于内皮释放NO的能力。而NO是内皮细胞合成的最重要的血管活性物质，它不但有强大的扩张血管作用，而且有抑制血小板聚集、平滑肌细胞增殖、单核细胞粘附和粘附分子表达的作用，从而可防止血管发生粥样硬化和形成血栓。因此，血管内皮依赖性舒张功能的测定可作为反映血管内皮功能的重要指标。在人类活体中，目前常采用下述方法检测血管内皮功能。

1．1冠状动脉造影法即采用定量冠状动脉造影法，测定在冠状动脉内输注内皮依赖性剌激物（如乙酰胆碱）前后冠状动脉内径和血流量的变化。1986年Ludmer等^［3］首先采用冠状动脉造影研究发现，在冠状动脉内输注乙酰胆碱可引起正常的冠状动脉呈剂量依赖性舒张，而有动脉粥样硬化的冠状动脉则出现反常的收缩；但冠状动脉内输注硝酸甘油时，正常的和有动脉粥样硬化病变的冠状动脉均呈舒张反应。乙酰胆碱引起的动脉舒张是内皮依赖性的；而外源性的NO前体物硝酸甘油或硝普钠可直接剌激血管平滑肌细胞引起血管舒张，因此是非内皮依赖性的。输注乙酰胆碱后粥样硬化的动脉出现反常的收缩，可能由于内皮功能受损，NO释放障碍，血管平滑肌细胞失去舒张因子的作用，而对乙酰胆碱产生直接反应所致。冠状动脉内输注血管扩张剂（如腺苷）可增加冠状动脉血流，在其输注前后测定近端冠状动脉的内径变化也用于评价其血流介导的内皮依赖性舒张功能^［4］。

1．2超声法采用血管内超声技术可直接观察冠状动脉在剌激物作用下的内径变化，但该法有创伤，且价格昂贵，不适于临床广泛应用。1992年Celermajer等^［5］首先采用高分辨率血管外超声法检测外周动脉（肱动脉或股动脉）的内皮依赖性舒张功能，结果发现在有动脉粥样硬化危险因素的儿童和成人中其无粥样病变的外周动脉存在内皮依赖性舒张功能的异常。该方法简便易行、重复性好、无创，近年来被愈来愈多的学者所采用。在正常情况下，肱动脉加压闭塞4～5 min后再放松，动脉内血流量增加，切应力变化可触发内皮释放NO，引起动脉产生内皮依赖性舒张（血流介导的舒张）。血管内皮功能异常时，这种血管舒张反应减弱，甚至出现血管收缩。已有研究证实乙酰胆碱引起的冠状动脉舒张与血流介导的肱动脉舒张呈相关关系^［6］。尸体解剖研究亦证实肱动脉、颈动脉和冠状动脉左前降支的动脉粥样硬化发生率和严重程度三者之间明显相关^［7］。因此，肱动脉的内皮功能变化可能间接反映了冠状动脉的内皮功能情况。

1．3体积描记法采用体积描记仪测定肱动脉内输注胆碱能剌激物（如乙酰胆碱或乙酰甲胆碱）前后前臂血流量的变化，来判断血管内皮的舒缩功能。

2内皮舒缩功能与心血管危险因素

大量研究表明冠状动脉和肱动脉的内皮功能异常与已知的心血管危险因素明显相关，这些危险因素包括老年、男性、高胆固醇血症、吸烟、高血压、糖尿病、高半胱氨酸血症、高脂饮食、不活动和早发冠心病家族史等^［8］。内皮功能异常也与危险因素存在的数量有关^［9,10］。年龄增长是内皮功能失调的独立危险因素，男性在40岁以后、女性在55岁以后开始出现血流介导的内皮功能减退^［11］。大量实验室和临床资料提示总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平增高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低等血脂异常与血管内皮功能紊乱独立相关。在高胆固醇食物喂养的动物中，动脉壁结构未出现异常改变时，内皮血管舒张功能就已受到损害。氧化型低密度脂蛋白和氧化的脂蛋白（a）比天然的低密度脂蛋白更易致内皮功能损害，而高密度脂蛋白可逆转低密度脂蛋白对内皮介导的血管舒张的抑制作用^［12］。体外实验研究表明，氧化型低密度脂蛋白可损伤内皮细胞，降低细胞中NO合酶的活性，抑制NO的产生^［13］。在人体的研究则发现，冠状动脉造影所示光滑的冠状动脉对乙酰胆碱的血管舒缩反应与血清胆固醇浓度有关。Celermajer和Sorensen等^［6,14］采用高分辨率超声法测定肱动脉和股动脉的血管运动反应，结果发现家族性高胆固醇血症的儿童7岁时就已出现内皮依赖性血管舒张功能损害，但含服硝酸甘油的血管舒张反应仍正常。这说明内皮功能异常发生在动脉粥样硬化解剖学证据出现之前的最早期，可能是动脉粥样硬化产生的重要初始阶段。不少研究也证实，在人类高血压病患者周围和冠状动脉的大循环和微循环中，均存在着内皮功能失调。由于在高血压病人的子代中就已出现内皮依赖性舒张功能的损害^［15］，而且该损害与血压值无明确相关性，单纯降低血压不能使内皮功能恢复正常^［16］。因此，内皮功能失调可能是高血压病的早期原发表现。

此外，大量研究表明通过对危险因素的干预治疗，如降低胆固醇、戒烟、运动、雌激素替代治疗和降低半胱氨酸等，均可使内皮功能得到改善^［17］，这进一步说明危险因素与内皮功能损害之间有着密切的关系。

3内皮舒缩功能与动脉粥样硬化

实验研究证实粥样硬化的人类动脉节段暴露于乙酰胆碱时，其舒张能力下降。在动脉粥样硬化的动物中，即使粥样硬化损害仅限于大动脉，内皮功能失调也不但存在于大动脉而且存在于微循环。人类选择性冠状动脉造影研究^［3］也表明，在正常的冠状动脉中输注乙酰胆碱，可引起冠状动脉舒张；而在粥样硬化的冠状动脉却引起反常的收缩。说明粥样硬化的冠状动脉存在着内皮依赖性舒张功能的异常。也有人观察到引起正常冠状动脉舒张的血清素、冷加压试验、精神紧张等刺激均可引起粥样硬化的冠状动脉收缩。

运动是触发内皮释放NO的重要生理剌激。冠状动脉造影研究表明，运动时正常的冠状动脉呈舒张反应，而粥样硬化的动脉则趋于收缩。用多普勒探头测定冠状动脉微循环的血流也观察到类似现象。快速心房起搏可引起正常的心肌阻力血管舒张，从而增加冠状动脉血流。该反应被证实是由内皮依赖性NO介导的，如在心房起搏同时输注NO合成酶抑制剂L-单甲基精氨酸，冠状动脉血流则不能增加。在冠心病或存在其危险因素的患者中，快速心房起搏不引起冠状动脉血流相应增加，NO合成酶抑制剂对血流无影响，提示这些患者冠状动脉微循环中NO作用受损^［18］。

动脉粥样硬化时伴随的血管内皮舒缩功能异常，进一步减少动脉的供血，加重了局部缺血。如能逆转这种内皮功能异常，则有利于改善缺血症状。有研究证实，冠心病患者给予降胆固醇治疗可改善冠状动脉对乙酰胆碱的反应。其益处在对病人进行动态心电图的研究中也得到证实，Andrews等^［19］观察到，冠心病患者用洛伐他丁治疗6个月后20例病人中13例心肌缺血消失，而安慰剂对照组20例病人仅2例心肌缺血改善。这些改变出现的时间短于动脉粥样硬化产生消退的时间，提示为血管内皮功能改善所致。亦有研究提示抗氧化剂维生素C和某些血管紧张素转换酶抑制剂有改善冠心病患者内皮功能的作用，它们对冠心病的治疗可能有益^{［20，21］}。

4内皮功能与急性冠状动脉综合征

急性冠状动脉综合征的发生多与动脉粥样硬化斑块破裂及血栓形成有关^［22］。目前认为斑块的易损性与内膜的炎症密切相关。炎症细胞产生的细胞因子可抑制血管平滑肌细胞胶原的产生并增加金属蛋白酶的产生，后者有降解纤维帽中细胞外基质的作用。已知由内皮细胞产生的NO除了改善血管运动功能之外，对血管壁还有其他重要的作用，如抑制白细胞向血管壁移动以及抑制血小板的激活<