关键词： 急性冠状动脉综合征；低分子量肝素；随机临床试验

摘要：目的观察不同抗栓方案对急性冠状动脉综合征心脏事件、出血风险和预后的影响。方法本研究为前瞻性、多中心、随机、开放试验，入选患者随机分为静脉滴注普通肝素组和皮下注射低分子量肝素组。入选对象为不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死，入选前48小时以内至少有一次心绞痛发作，ST段无抬高。肝素100 IU/kg静注，续1000 IU/h, 维持活化的部分凝血活酶时间（APTT）或活化的全血凝固时间（ACT）于正常的1.5～2.0倍，连续7日。低分子量肝素0.4～0.6ml，每日两次皮下注射，连续7日。主要观察终点：随访治疗30日内发生急性心肌梗死、心脏性或非心脏性死亡和药物治疗无法控制心绞痛，需行急性血运重建术。住院至少7日，随访至治疗后30日。结果本研究共入选符合条件的患者402例，两组在性别、年龄、心血管危险因素和心绞痛发作方面差异无显著性。治疗后7日，两组用药期间平均胸痛发作次数差异无显著性，但肝素组有更多的患者需口服硝酸甘油缓解胸痛；病死率在低分子量肝素组较普通肝素组低，两组比较P值为0.062，复合终点事件(死亡、心肌梗死和紧急血管重建)在低分子量肝素组明显下降。低分子量肝素组出血事件明显少于肝素组。治疗开始后30日，低分子量肝素组死亡和复合终点事件明显低于普通肝素组。结论本研究显示，低分子量肝素皮下注射至少与ACT或APTT监测的连续静脉普通肝素同样有效，低分子量肝素可明显减少急性冠状动脉综合征30日后死亡和复合心脏事件的发生。低分子量肝素组更少发生出血事件，应用较为方便、且安全。

Studies on different anticoagulant therapy in acute coronary syndrome

Clinical Collaborative Study Group of Low Molecular Weight Heparin

（Correspondent: HU Dayi, XU Juntang. Beijing Red Cross Chaoyang Hospital, Beijing University of Medical Sciences, Beijing 100020, China）

Abstract：ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of low molecular weight heparin (LMWH) compared with standard heparin (SH).MethodsA prospective, multicenter, randomized clinical trial was conducted. Patients with at least one attack of ischemic chest pain caused by unstable angina or non-Q wave myocardial infarction within 48 hours prior to the treatment were enrolled. They were randomized to one of the two treatment groups, i.e., group SH: heparin, 100 IU/kg i.v. as a bolus, followed by continuous infusion (about 1 000 IU/h) to maintain the APTT or ACT at 1.5-2.0 times of control for 7 days and group LMWH: 0.6ml of low molecular weight heparin (fraxaparin, 0.4 ml if the body weight was less than 60 kg), twice daily subcutaneously for 7 days. The primary end points were myocardial infarction, cardiac or noncardiac death and urgent revascularization 30 days after randomization. The patients enrolled should stay in hospital for at least 7 days. And then,all the patients were followed-up for 30 days after admitted to the hospital. Four hundred and two eligible patients were included. The baseline clinical data were comparable between the two groups.ResultsBy 7 days, the incidence of angina pectoris was not significant between the two groups, but more patients needed oral nitroglycerin for pain relief in group SH. Death rate showed insignificant decrease in group LMWH. Composite events were reduced significantly in group LMWH than in group SH. Mild bleeding was more common in group SH patients. By 30-day follow-up, both death and composite end point (death, myocardial infarction and urgent revascularization) were significantly reduced in patients receiving LMWH.ConclusionSubcutaneous LMWH is at least as efficacious as continuous intravenous SH for the suppression of heart attacks in the early and late phase of acute coronary syndrome. LMWH is more effective in reducing death and composite cardiovascular events 30 days after drug initiation. Monitoring is not necessary in the routine use of LMWH, which shows more convenience and ease of use.

Key words：Acute coronary syndrome;Low molecular weight heparin;Randomized clinical trial

不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死(统称为急性冠状动脉综合征)二者发病的病理生理基础相似，即冠状动脉粥样硬化斑块破裂，血小板粘附、聚集和释放，凝血系统激活形成血栓，同时可伴血管痉挛，引起血管腔明显狭窄或闭塞^［1］。阿司匹林和静脉滴注普通肝素(standard heparin，SH)能明显减少不稳定性心绞痛急性心血管事件的发生，但须常规监测，出血副作用较多见。低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH)抗因子Xa活性增强，对血小板的影响小，出血副作用少，一般剂量无需实验室监测；生物利用度好，半衰期较普通肝素明显延长^［2，3］。本研究旨在观察低分子量肝素的疗效和副作用，明确能否作为抗凝剂在急性冠状动脉综合征患者替代肝素。

资料与方法

一、研究目的

本研究为前瞻性、多中心、随机开放试验，入选患者随机分入静脉滴注普通肝素组和皮下注射低分子量肝素［商品名速避凝(fraxaparin)，由赛诺菲公司生产］，观察不同抗凝方案治疗急性冠状动脉综合征的疗效和安全性。

二、入选标准

1．不稳定性心绞痛：初发劳力型和恶化型心绞痛患者，入选前48h内有1次以上的心绞痛发作；

2．诊断或疑为非Q波心肌梗死者，标准为肌酸激酶-同功酶(CK-MB)≥正常上限的2倍；

3．发作时心电图缺血性ST段下降≥1 mm，或原倒置T波假性正常化。

符合1+3或2+3即可入选。

三、排除标准

1．演进中的急性Q波心肌梗死；

2．ST段抬高者；

3．有抗凝禁忌证者；

4．心肌梗死后心绞痛；

5．心肌梗死延展或再梗死；

6．6个月以内做过经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）或冠状动脉旁路移植手术（CABG）者；

7．依从性差，难以完成7 d住院抗凝治疗与观察者；

8．准备行PTCA或CABG手术者；

9．分组前24 h内曾静脉滴注肝素治疗者。

四、分组

符合入选条件的患者，由负责医师抽取密封的随机信封，随机分为肝素组和低分子量肝素组。

肝素组首先100 U/kg静脉推注，接着约1 000 U/h静脉滴入，维持APTT于60～85 s或ACT于250～300 s，连续7 d；低分子量肝素组每次0.6 ml（如体重＜60 kg为0.4 ml），每日两次皮下注射，连续7 d。

两组皆于入选后长期口服阿司匹林，每日80～150 mg。

除抗拴剂外，可根据病情选用β-阻滞剂、硝酸酯类、钙拮抗剂或其他降血压、降血脂药物等。

五、事件和终点

主要观察终点为随访30 d发生：

1．急性心肌梗死；

2．心脏性或非心脏性死亡；

3．药物治疗无法控制病情，需行急性血运重建术。

次要终点为7 d内发生：

1．急性心肌梗死；

2．心脏性或非心脏性死亡；

3．药物治疗无法控制病情，需行急性血管重建术；

4．严重出血。

轻度出血指小量出血，经一般处置可止住或无需处理，无需停用抗凝治疗；严重出血指大量出血需输血或出血危及生命，如脑出血、腹膜后出血或出血使血红蛋白下降大于50 g/L，中度出血介于两者之间。

复合终点为心肌梗死、死亡和紧急血管重建的总和。紧急血管重建为药物治疗不能满意控制心肌缺血发作，需紧急行PTCA或CABG者。

六、监测、观察指标

1．心电图：分组后即刻，24 h，3 d、7 d各作一次心电图，如遇心绞痛发作，应常规作心电图观察。

2．CK-MB：分组后至少即刻、24h、3 d各测1次。

3．红细胞、血红蛋白、红细胞压积和血小板：入选第1 d、3 d、7 d及30 d各1次。

4．心绞痛发作次数：观察记录每日心绞痛发作次数，计算入选后2～7 d总的发作次数。

5．硝酸甘油应用：入选后2～7 d是否舌下含服