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【摘要】目的观察微粒化非诺贝特对IV型高脂血症患者血清低密度脂蛋白（LDL）亚组份再分布的作用。方法口服微粒化非诺贝特2个月（200mg，每晚1粒），共治疗患者26例，对治疗后出现血清LDL-胆固醇水平升高15%以上的共12例患者，进一步用超速离心法观察药物对血清LDL亚组份（LDL1∶1.025g/ml～1.034g/ml，LDL2∶1.034g/ml～1.044g/ml和LDL3∶1.044g/ml～1.063g/ml）再分布的作用。结果微粒化非诺贝特治疗后，血清甘油三酯（TG）水平平均下降53.4%～64.4%（P＜0.001），LDL-胆固醇明显升高37.3%～79.4%（P＜0.001），总胆固醇、高密度脂蛋白-胆固醇水平无明显改变。治疗前患者的LDL亚组份分布以小而密LDL3为主［LDL3占总LDL的(34.7±8.6)%］，分布曲线呈多峰、不均一态分布；治疗后LDL3比例显著降低［降低(35.0±27.3)%，P＜0.001］、LDL2显著升高［升高(46.9±29.0)%，P＜0.001］，LDL亚组份分布曲线转向单峰、较均一态分布。治疗后LDL颗粒的化学组成构成比(%)发生较大变动，其中TG%显著降低（P＜0.01），胆固醇酯%和蛋白质%不同程度增高，游离胆固醇%和磷脂%无明显变化。结论微粒化非诺贝特能明显的降低IV型高脂血症患者血浆甘油三酯水平和升高部分患者的LDL-胆固醇水平，有使不正常LDL亚组份分布及组成趋向正常化分布的作用。
Effects of micronized fenofibrate on low density lipoprotein
subfraction profiles in type IV hyperlipidemic subjects
ZHU JunrenHAN QinqinZHAO Zhenzeet al
Zhong Shan Hospital, Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases,
Shanghai Medical University, Shanghai 200032
【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of micronized fenofibrate on low density lipoprotein (LDL) subfraction profiles in type IV hyperlipidemic subjects.Methods Micronized fenofibrate was administered 200 mg once a day to 26 type IV hyperlipidemic subjects for 2 months in the first active treatment phase, and in those 12 patients with a more than 15% increase of serum total LDL-cholesterol (LDL-C) after treatment a second 2-month active treatment phase was given. The changes of LDL subfractions (LDL 1,2,3) before and after the second treatment phase were investigated by ultracentrifugation.Results Serum triglyceride levels were decreased by 53.4%～64.4% after treatment. The serum LDL subfraction profiles, which showed a predominance of dense LDL subfraction with multi-peak in the asymmetric LDL density profile at baseline, were normalised to a significant degree showing a single-peak symmetric profile, as a result of preferential reduction in the elevated levels of dense subfraction LDL3 and increment of middle subfraction LDL2. Furthermore, micronized fenofibrate not only effectively reduced the elevated triglyceride content of all LDL subfractions, but also increased their cholesteryl ester and total protein content.Conclusion Micronized fenofibrate treatment in type IV hyperlipidemia results in significant decrease in serum triglyceride level and marked increase in LDL-C level. The latter is intimately linked to distributional normalisation of the atherogenic LDL subfraction profile by marked triglyceride reduction.
【Key words】hyperlipidemia low density lipoprotein subfractionsfenofibrate
非诺贝特是第二代苯氧芳酸类药物，是以血浆甘油三酯（TG）升高为主类型的高脂血症（如Ⅱb、Ⅳ和Ⅲ型高脂血症）的首选药物。已有文献报道非诺贝特能明显降低血浆TG和升高高密度脂蛋白-胆固醇水平，但是对低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）的作用，视不同类型高脂血症有不同反应［1,2］；对原来LDL-C水平增高者，治疗后有明显降低作用，如IIb型高脂血症；而对原来LDL-C水平不增高者，如IV型高脂血症，治疗后LDL-C水平反见明显升高。本研究目的是观察微粒化非诺贝特治疗IV型高脂血症患者，对LDL-C水平有明显增高者，进一步分析药物对LDL亚组份分布的影响。
对象与方法
1.实验设计：整个试验包括两个疗程，共分4个时期进行，每期2个月。第一期：饮食控制期（筛选期），在此期间研究对象停用任何调血脂药物，进行一般饮食控制，第一期末采血测定各项血脂指标及安全性生化指标。第二期：开始服用微粒化非诺贝特200mg，每晚1片，共2个月，此为第一疗程。第一疗程结束时，采血重复测定上述血脂及生化指标。第三期：第一疗程结束的患者中凡有血清LDL-C水平比治疗前升高≥15%者，且脂蛋白(a)［Lp(a)］＜500mg/L可进入此期，暂停药物治疗，仅给予劝导饮食控制。第三期末采血复查上述实验室指标，核实患者血脂是否恢复至基础水平；对恢复到基础水平的患者进行第四期，即第二疗程治疗。恢复服用微粒化非诺贝特治疗，200mg，每晚1片，共2个月。第二疗程治疗的开始和结束时除采血测定各项血脂和生化指标外，同时留血样进行超速离心分析血清LDL亚组份。
2.研究对象和入选标准：门诊已确诊的Ⅳ型高脂血症患者，均为男性。参加第一疗程受试的患者共26例，年龄（52.8±11.5）岁，体重指数（23.8±4.1）kg/m2；其中伴有高血压7例，冠心病1例。第一疗程结束满足第二疗程标准者的有12例，并全部进入第二疗程；该组病例平均年龄（56.0±9.4）岁，体重指数（25.7±4.0）kg/m2；其中伴有高血压5例，冠心病1例。第一疗程的入选标准：患者空腹12小时以上血清LDL-C＜3.36mmol/L;7.90mmol/L≥TG＞2.26mmol/L。第二疗程的入选标准：第一疗程结束时，LDL-C水平比治疗前基础水平增高15%或以上；Lp(a)＜500mg/L；TG、LDL-C标准同第一疗程。
3.药品：微粒化非诺贝特由法国利博福尼制药公司提供
4.血脂及安全性生化指标：血清总胆固醇（TC）与TG均用氧化酶法；高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）测定采用硫酸葡聚糖沉淀后、用氧化酶法测上清液胆固醇；LDL-C水平用Friedewald公式计算（血浆TG＜4.50mmol/L时），若TG≥4.50mmol/L则用PVS沉淀法直接测定。以上试剂盒购于上海荣盛试剂公司。载脂蛋白AI（apo AI）和载脂蛋白B（apo B）采用免疫比浊法，Lp(a)含量测定采用酶联免疫吸附法；试剂由上海北海生物技术工程有限公司提供。安全性生化指标：血常规、纤维蛋白原、空腹血糖、肌酐、尿酸、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、肌酸磷酸激酶等由本院检验科用自动化分析仪测定。
5.密度梯度超速离心法分离血清LDL亚组份：参照Griffin等［3］密度梯度超速离心方法配制密度液，Beckman LE-80，57000转/min离心20小时。超速离心后，使用细长型Pasterur玻璃吸样器连续分管收集离心液，根据对照管的密度曲线确定离心液的密度。根据不同密度分LDL为三个亚组份：LDL1（1.025g/ml～1.034g/ml），LDL2（1.034g/ml～1.044g/ml）和LDL3（1.044g/ml～1.063g/ml）；其中LDL1和LDL2相当于颗粒大、密度小的LDL（LLDL），LDL3相当于小、密的LDL（SLDL）。
6.LDL颗粒化学组成成分分析：对以上收集的不同密度离心液进行化学成分［包括：总胆固醇（CH）、TG、游离胆固醇（FC）、磷脂（PL）和总蛋白质（TP）］测定。CH、TG、FC和PL测定均用酶法测定，所需试剂和质控血清均购于Behringer公司。TP用改良酚试剂法测定，试剂购于Sigma公司。胆固醇酯（CE）由经验公式CE=(CH-FC)乘以1.67求得，LDL各亚组份总量按公式（LDL总量=TP+CE+FC+TG+PL）计算；根据以上结果计算出LDL各亚组份占LDL总量的百分比及LDL亚组份中各组成成分的含量百分比。
7.统计分析：数据以均值±标准差表示。微粒化非诺贝特治疗前后的血脂分析采用t检验。LDL亚组份的百分含量及其亚组份中各成份百分含量的比较用方差分析。以P＜0.05为有统计学差异。
结果
1.血脂水平变化（表1）：微粒化非诺贝特治疗可使IV型高脂血症患者血清TG水平显著降低：在第一疗程（26例）降低（53.4±19.5）%（P＜0.001），在第二疗程（12例）降低（64.4±12.2）%（P＜0.001）；同时使LDL-C水平升高：第一疗程升高（37.3±46.6）%（P＜0.001），第二疗程升高（79.4±42.2）%（P＜0.001）。apo AI和apo B含量在第二疗程均明显升高，分别升高（5.3±4.8）%（P＜0.05）和（19.5±9.7）%（P＜0.001）。血清TC、HDL-C和Lp(a)水平在治疗过程中没有明显的改变。
表1微粒化非诺贝特在两个疗程的调血脂作用（
