关键词： 心肌梗塞；重组链激酶；血栓溶解疗法

【摘要】目的观察国产重组链激酶在急性心肌梗塞治疗中的溶栓效果和不良反应。方法自1997年3月～1998年3月间对477例急性心肌梗塞患者予150万单位重组链激酶溶栓治疗，观察溶栓再通率、急性期死亡率、并发症以及不良反应发生率。结果溶栓再通率为80.2%，35天死亡率5.0%。不良反应中：过敏反应5.5% (26例)，低血压7.8% (37例)，出血15.1% (72例)，1例发生颅内出血但未致残，肝功能损害1.4% (7例)，半月后均恢复。结论国产重组链激酶为治疗急性心肌梗塞有效、安全的溶栓药物。

Intravenous recombinant streptokinase on acute myocardial infarction.

Collaborative Study Group for Multicenter Clinical Trial of Domestic Recombinant Streptokinase Thrombolytic Therapy (Correspondence: ZHU Wenling. Peking Union Medical College Hospital, PUMC & CAMS, Beijing 100730)

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical efficacy and safety of intravenous thrombolytic therapy using domestic recombinant streptokinase (rSK) in acute myocardial infarction (AMI).MethodsFour hundred and seventy seven patients, admitted to the multicenter clinical trial group during March 1997 to March 1998, were treated by intravenous rSK (1.5MU). The patency of infarct-related coronary artery was assessed by unified clinical criteria. Adverse reactions were also observed.ResultsThe patency was 80.2%, 35-day mortality was 5%. The rate of allergic reaction was 5.5%. The rate of hypotension was 7.8%, of bleeding was 15.1% (including 1 case of nonfatal intracranial hemorrhage). The rate of liver function damage was 1.5%, and all recovered in half a month.ConclusionDomestic recombinant streptokinase is an effective, reliable and safe thrombolytic agent.

【Key words】myocardial infarctionrecombinant streptokinasethrombolytic therapy

重组链激酶（rSK）是由上海实业医大生物技术有限公司生产的注射用高效特异性溶栓剂（Ⅰ类生物制品）。于1997年已将初步试验的结果报道。自1997年3月进一步组织扩大临床试验，至1998年3月结束。目的为进一步观察该药在急性心肌梗塞溶栓治疗中的不良反应，同时进一步验证其溶栓效果。

资料与方法

一、病例选择及排除标准

1. 病例选择标准：(1)持续胸痛超过半小时，用硝酸甘油症状不能缓解；(2)相邻两个或更多导联ST段抬高，肢导＞0.1 mV，胸导＞0.2 mV，但应排除早期复极综合征；(3)发病12小时以内；(4) 年龄70岁以下，或体质较好、无溶栓禁忌证者，可放宽至75岁；(5)患者家属同意并签字。

2. 病例排除标准：(1) 2周内有活动出血、做过手术、做过活体组织检查、有外伤史或不能实施压迫止血的血管穿刺等；(2) 高血压经治疗血压仍＞ 160/100 mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）；(3) 怀疑主动脉夹层；(4)有脑出血史，或半年内有缺血性脑卒中史；(5) 心源性休克；(6) 出血性疾病或严重肝肾功能障碍；(7) 出血性视网膜病变；(8) 半年内用过链激酶者；(9) 原梗塞部位的再梗塞。

二、试验方法

1. 试验病例数：400～500例。开放试验，无对照组。

2. 药品来源：由上海实业医大生物技术有限公司提供。rSK每瓶50万U，批号：961201、961205、961207、970110、970120、970131、970411、970904、971022、971027、971110、 药品4℃冰箱保存。

3. 给药方案：(1) 溶栓前，常规记录18导联心电图、血尿常规、血小板计数、出凝血时间、心肌酶谱［包括肌酸磷酸激酶（CK）和肌酸磷酸激酶-心肌同功酶（CK-MB）］、血糖、电解质、血型、肝及肾功能。(2)溶栓方法：rSK 150万U+5%葡萄糖100 ml，60分钟静脉注入，用药前不用激素，溶栓过程中密切观察过敏反应、低血压及出血现象。如发生过敏反应可用抗过敏药或激素。溶栓同时嚼服阿司匹林0.3 g，以后长期服用。溶栓后12小时测定凝血时间（或激活的凝血时间，或部分激活的凝血活酶时间），若凝血时间缩短至正常值的1.5倍，则皮下注射肝素或低分子肝素，每日2次，共5天。若凝血时间仍在正常值的1.5倍以上，则不用肝素。

4. 实验室检查及观察指标：(1) 记录胸痛减轻时间及缓解时间；(2) 记录再灌注心律失常出现时间并记录心电图；(3) 溶栓开始后3小时内每半小时记录一次18导联心电图，以后3天每天记录一次心电图；(4) 发病8小时起，每2小时复查CK及CK-MB至20小时。以后3天每天复查一次全套心肌酶谱；(5) 溶栓后头3天每天查一次尿常规、大便潜血及血浆凝血酶原时间+活动度；溶栓次日复查一次血小板、血常规及肝肾功能；(6) 观察并记录有无皮肤、粘膜、消化道、呼吸道、泌尿道出血及脑出血；(7) 记录发病35天内并发症，包括心力衰竭、心律失常、心源性休克及梗塞后心绞痛；记录发病35天转归，死亡者应记录死亡原因。

5. 疗效判断标准（采用临床溶栓再通指标）：(1)溶栓2小时内胸痛缓解；(2)溶栓2小时内心电图抬高最显著的导联ST段迅速下降≥50%；(3)溶栓2小时内出现短暂的再灌注心律失常；(4)CK高峰前移至16小时，CK-MB高峰前移至14小时。以上4条标准中符合2条或2条以上者判为血管再通，但仅有（1）和（3）项者除外。若在溶栓后3小时达到血管再通者为延迟再通。如有条件的医院在溶栓90分钟可行冠脉造影者，采用TIMI分级标准达TIMI 2和3级者为血管通畅。

6. 不良反应：(1) 过敏反应：发热、寒颤、皮肤过敏及过敏性休克等；(2) 低血压：收缩压低于90 mm Hg者；(3)出血。

7. 统计学方法：使用SAS软件包建立数据库并进行数据处理。计数参数采用卡方检验，P＜0.05有统计学意义。

结果

一、临床资料

全国44所医院参加此临床试验，共有500例急性心肌梗塞患者接受rSK治疗。按入选标准477例完成rSK静脉溶栓治疗，14例不符合入选条件、9例未按方案进行试验，共有23例剔除，入选率为95.4%。477例中，男性381例，女性96例，年龄32～86岁，平均（60.9±10.6）岁。溶栓开始距急性心肌梗塞发病时间≤6小时368例（77.1%），6～12小时109例（22.9%）。心肌梗塞部位：前壁243例，下后壁195例，前壁+下壁39例。

二、治疗效果

1. 血管再通率：除1例于静注rSK结束时发生室颤死亡，另1例于发病6小时死于心源性休克，无法判断血管再通外，对475例患者按临床再通指标判断血管再通率为80.2%。发病≤6小时再通率为84.5%，6～12小时的再通率为65.7%（P＜0.01）。前壁和下后壁梗塞的再通率分别为77.3%和83.5%（P＞0.05）。381例临床再通指标判断血管再通的患者中，符合两项指标的有89例（23.4%），三项符合164例（43.0%），四项符合128例（33.6%）。52例溶栓后90～120分钟冠脉造影结果，43例符合TIMI 2级或3级，血管通畅率为82.7%。 此52例的临床再通指标判断再通率也为82.7%，但其中48例与冠脉造影结果完全相符，有2例假阳性，2例假阴性，故临床判断血管再通的敏感性为95.3%，特异性为77.8%，阳性预测值95.3%，阴性预测值77.8%，诊断准确度为92.3%。167例（35.2%）发生再灌注心律失常，其中缓慢性心律失常(窦性心动过缓、窦性停搏、窦房阻滞、交界性心律、二度和三度房室传导阻滞)39例(23.4%)；室性心律失常（室性早搏、短阵室速、室颤）128例（76.6%）。

2. 急性期（35天）并发症及转归：477例接受rSK静脉溶栓治疗的患者中，发生心律失常19.2%（93例），心力衰竭7.6%（36例），心源性休克2.3%（11例），梗塞后心绞痛9.2%（44例）；死亡5.0%（24例），其中心源性死亡22例，非心源性死亡2例，包括经皮冠状动脉腔内成形术术后弥漫性血管内凝血（DIC） 1例，rSK溶栓后10天再梗塞用尿激酶溶栓发生脑出血1例。心源性死亡包括猝死5例（其中室颤3例），心力衰竭2例，心源性休克或泵衰竭7例，心脏破裂5例，室间隔穿孔2例，心脏骤停复苏术后脑水肿1例。血管再通组与未通组急性期并发症及死亡率比较，再通组的心力衰竭、心源性休克的发生率和死亡率均显著低于未通组（分别为5.8%和14.9%，1.3%和5.3%，以及2.6%和12.8%）。此外，有5例（1.3%）于发病17小时至10天发生血管再堵，原部位再梗塞。73例使用肝素者中，1例（1.4%）发生血管再堵，308例未用肝素者中4例（1.3%）发生血管再堵，二者差异无显著性。

三、不良反应

寒颤、发热3.8%，皮疹1.3%，低血压7.8%，出血15.1%，GPT连续3次为≥正常值的2.5倍达0.8%，黄疸伴GPT升高0.6%。

1. 过敏反应：26例（5.5%）患者用rSK后发生过敏反应，表现为皮疹6例，用药后半小时至24小时出现，为荨麻疹、红斑或皮肤潮红，多持续半小时至2小时。畏寒2例，寒颤10例，寒颤伴发热7例，所有寒颤反应均认为肯定与rSK有关。寒颤程度轻，多于用药后数分钟至1～2小时出现，持续10～20分钟。另1例于用药后2小时发热，持续1小时，可肯定为过敏反应，全组<