本世纪初，急性心肌梗塞作为一种疾病被描述时^［1］，尸检发现患者有冠状动脉血栓形成。直到40年代，多数学者将冠脉血栓形成与急性心肌梗塞视为同义词。然而从50年代至70年代，有些病理学家认为冠脉血栓形成是心肌梗塞的结果而非原因^［2］，从而引起了争论。但80年代临床冠脉造影的观察^［3］以及其后广泛应用溶栓药物治疗取得心肌再灌注的效果，说明冠脉血栓形成应是急性心肌梗塞的主要原因。90年代以冠脉成形术直接应用于治疗急性心肌梗塞有效，则又说明治疗主因之外尚有可补充的措施。

一、传统的溶栓药物

在80年代或之前已用于急性心肌梗塞溶栓治疗的传统药物有链激酶（SK）、尿激酶（UK）、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）、单链尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂（SCUPA）和甲氧苯基化纤维蛋白溶酶原-链激酶激活剂复合物（APSAC）5种^［4］。由于后两者含有前两者的成分，因此其实只有3种。SK是C链β溶血性链球菌在培养过程中产生的一种蛋白质，用基因重组技术生产称rSK；临床应用最早、最广，价格便宜；缺点是有抗原性，可产生抗体并引起寒战、发热、皮疹、低血压等反应。UK是肾脏分泌的一种活性蛋白质，无抗原性；国产品从尿中提取，价格便宜，在我国应用广泛；国外有从人胚胎肾细胞培养中提取的产品，价格昂贵。tPA是由血管内皮细胞等组织合成的一种丝氨酸蛋白酶，用基因重组技术生产称rt-PA；它对纤维蛋白有高亲和力，故有选择性溶栓作用，不产生全身纤溶状态，但价格昂贵。SCUPA亦称尿激酶前体（Pro-UK），是一种单链糖蛋白，通过限制性纤溶酶水解而转为双链分子尿激酶；用基因重组技术生产称rSCUPA。APSAC是链激酶分子与纤溶酶原分子结合后，再经甲氧苯基化物“覆盖”其能使纤溶酶原激活的部位所形成的复合物；它激活纤溶酶原的作用要在体内去甲氧苯基化后才出现，对纤维蛋白也具有选择性；其半衰期长达105～120分钟，故只需1次注射给药。

二、近年开发的新溶栓药物

1. 传统药物的变异体、突变体或嵌合体：（1）rPA（reteplase）为rt-PA单链去糖基缺失变异体，其溶栓作用强于rt-PA 5.3倍，血浆清除较rt-PA慢4.3倍；(2)TNK-tPA是tPA的3个部位替换几个氨基酸得到的突变体，其半衰期延长5倍，纤维蛋白选择性强，还有抗纤溶酶原激活剂抑制剂PAI-1的作用，在富含血小板的动脉血栓中作用增强；(3)nPA(lano-teplase)为tPA的缺失突变体，半衰期长；(4)tPA和SCUPA不同部位的嵌合体，有数种组合。

2. 传统药物与抗纤维蛋白抗体或抗血小板表面蛋白抗体形成复合物，将药物导向血栓处而发挥作用：（1）抗纤维蛋白β链末端氨基酸的单克隆抗体59D8与tPA交联成tPA-59D8，其溶栓作用增强3～9倍；(2)59D8与SCUPA形成融合蛋白SCUPA-59D8，其溶栓作用增强6倍；(3)抗血小板表面受体GPⅡb/Ⅲa的单克隆抗体7E3的Fab片段与UK形成UK-7E3Fab，其溶栓作用可增强25倍，并随血栓中血小板数量的增加而增强。

3． 新来源的溶栓药：（1）吸血蝙蝠涎液纤溶酶原激活剂（DSPA）：为取自吸血蝙蝠涎液的单链纤溶酶原激活剂，对纤维蛋白的亲和力极强；(2)葡激酶（SAK）：为葡萄球菌所分泌，通过形成SAK-纤溶酶原复合物而激活其它纤溶酶原分子，现可用基因重组技术生产称rSAK。此外，还有我国研制的来源于蝮蛇毒液的抗栓酶、去纤酶和清栓酶等。

三、传统用药方法的改进和新药用法

为挽救濒死的心肌，心肌再灌注应越早越好，目前一致认为症状出现3～6小时内用药效果最佳，静脉给药较冠脉内给药更能争取时间，得到最早的再灌注。传统药物半衰期多数较短，需静脉滴注（静滴）一段时间，近年趋向于加大用药剂量、缩短给药时间、加强停药后一段时间内的抗凝或用药前即开始抗凝。新的制剂半衰期多数较长，1或2次静脉注射（静注）即可，无需静滴维持，因而可以争取更早给药，甚至住院前就可开始治疗。

1. SK或rSK: 传统药量为150万单位、1小时内静滴完毕。近年有主张30分钟内滴完^［5］，继而应用肝素抗凝2～4日（静滴给药）或至7日（皮下注射给药）。也有在用SK前先静注肝素5000单位的报告^［6］，同时口服阿司匹林75～300 mg/d。用药前给静注地塞米松5 mg以减少过敏反应。用药后体内产生抗SK的抗体，持续4～6个月，因此半年内如再用药将影响疗效，宜选用其它溶栓药物；近期患过链球菌感染的患者，也宜同样处理。

2. UK: 用药量国外尚未标准化，认为可用2个单位UK相当于1个单位SK来换算。近年有报告用150万单位、1次静注，继而150万单位在1.5小时内静滴完毕^［7］。国内1994年“八五”国家攻关课题研究组推荐100～150万单位在30分钟内静滴完毕，随后用肝素和阿司匹林^［8］。

3. rt-PA: 用药量过去偏小，静滴速度偏慢。90年代以来的27组研究均采用加速给药法^［9］。20组采用3小时内给100 mg(1千万单位)的剂量，其药量分布为先静注1剂10 mg，继而1小时内静滴40或50 mg，其后2小时内再静滴50或40 mg; 随后用肝素和阿司匹林^［10,11］。4组采用90分钟内给100 mg的剂量，其分布为先静注1剂15 mg，继而30分钟内静滴50 mg，其后60分钟内再静滴35 mg^{［12，13］}。3组先静注肝素5000单位, 然后开始用rt-PA^［14,15］。此外还有主张50 mg静注，相隔30分钟再50 mg静注的给药法^［16］。国内有用半剂量治疗方案，先静注8 mg、1次，继而90分钟静滴42 mg^［17］。

4. SCUPA: 用药量传统多以20 mg、1次静注，继而在60分钟内静滴60 mg，总量80 mg，随后用肝素和阿司匹林。90年代以来也有人主张先静注5000单位肝素，再开始SCUPA治疗^［18］。

5. APSAC: 该药半衰期长，1次在5分钟左右静注30 mg即可，无需静滴维持。用药后3～4小时开始肝素和阿司匹林治疗^［19］。该药可有类似链激酶的副作用。

6. rPA: 推荐剂量为两次静注相隔30分钟，每次1千万单位，根据INJECT^［20］和RAPID-1^［21］、RAPID-2^［22］的临床试验, 其疗效可与SK和rt-PA媲美。

7. nPA: 推荐剂量为1次静注12万单位/kg体重。

8. TNK-tPA: 试用剂量为1次静注30或40 mg^［23］。

9. rSAK: 试用剂量为30分钟内静滴10～20 mg^［24］。rSAK由于分子小, 还可以口服给药作为预防之用。

参考文献

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6Anderson JL, Sorensen SG, Moreno FL, et al. Multicenter patency trial of intravenous anistreplase compared with streptokinase in acute myocardial infarction. Circulation, 1991,83:126-140.

7Califf RM, Topol EJ, Stack RS, et al. Evaluation of combination thrombolytic therapy and timing of cardiac catheterization in acute myocardial infarction. Circulation, 1991, 83:1543-1556.

8“八.五"国家攻关课题研究组.急性心肌梗塞溶栓治疗对比研究.中华心血管病杂志，1994，22：17-19.

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12Carney RJ, Murphy GA, Brandt TR, et al. Randomised angiographic trial of recombinant tissue-type plasminogen activator (alteplase) in myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 1992, 20: 17-23.

13Cannon CP, McCabe CH, Henry TD ,et al. A pilot trial of recombinant desulfatohirudin compared with heparin in conjunction with tissue-type plasminogen activator and aspirin for acute myocardial