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【摘要】目的评价重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）50mg对国人急性心肌梗塞（AMI）溶栓治疗的疗效及安全性，并与国产尿激酶（UK）常用剂量的疗效进行对比。方法该研究系在17所医院进行的开放、多中心随机平行对照试验。在55例患者作为rt-PA 50 mg预试验完成后，研究继续进行，共入选合格患者342例。符合条件的患者随机分为rt-PA与UK两组：前者rt-PA给予8 mg静脉注射，继之42 mg在90分钟内静脉滴注；后者UK150万U在30分钟内静脉滴注。患者均给予静脉肝素治疗。以用药90分钟冠状动脉造影显示梗塞相关动脉（IRA）TIMI血流分级做为主要终点。结果342例入选对象中，330例（rt-PA 164例、UK 166例）评价了溶栓治疗后90分钟IRA TIMI血流分级。冠状动脉通畅率（TIMI 2级和3级）：rt-PA组显著高于UK组（79.3%与53.0%, P=0.001），达到TIMI 3级血流者rt-PA组亦显著高于UK组（48.2%与28.3%, P=0.001）。另外，rt-PA组进行补救性PTCA者显著低于UK组（15.2%与24.1%, P=0.04）。90分钟左室造影射血分数：rt-PA组明显高于UK组（58.6%与54.7%, P=0.01）。出血发生率：rt-PA组高于UK组（24.9%与16.2%, P=0.05），但需输血的出血发生率两组差异无显著性（2.4%与1.2%, P＞0.05）；脑出血发生率两组相同（每组各1例）。结论rt-PA 50mg对国人AMI患者是有效和安全的，其90分钟冠状动脉造影通畅率明显高于UK。
A multicenter, randomized clinical trial of low dose recombinant tissue-type plasminogen
activator compared with urokinase on Chinese patients with acute myocardial infarction
Investigation Group of rt-PA-Urokinase Comparison in China(Correspondence: GAO Runlin. Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100037)【Abstract】ObjectiveThe aim of the study, rt-PA/urokinase comparison in China (TUCC), was to evaluate the safety and efficacy with treatment by recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) 50 mg compared with conventional dose of urokinase (UK) among Chinese patients with acute myocardial infarction (AMI).MethodsOpen-table, multicenter, randomized, parallel group trial was conducted in 17 hospitals. After a pilot study of 55 patients receiving rt-PA, the study was continued to an over all enrollment of 342 patients. Eligible patients were randomized either to rt-PA or UK treatment. The rt-PA was administered by an intravenous bolus of 8 mg followed by infusion of 42 mg over 90 minutes. UK was given by intravenous infusion of 1.5 million units over 30 minutes. Heparin was given intravenously to all patients. The primary endpoint was patency grade(TIMI flow) of the infarct-related artery (IRA) by coronary angiography at 90 min after initiation of treatment. Core lab analysis was performed by Cardiovascular Research Institute, George Washington University, USA.ResultsAngiograms for TIMI flow at 90 min after initation of treatment were evaluated in 330 (n=164 for rt-PA, n=166 for UK) of the 342 patients. The rt-PA group had significantly higher patency rates than the UK group (TIMI 2 and 3: 79.3% vs 53.0%, P=0.001; TIMI 3:48.2% vs 28.3%, P=0.001). Furthermore, the rt-PA group patients received significantly less rescue PTCA than the UK group (15.2% vs 24.1%, P=0.04), and the left ventricualar ejection fraction was significantly higher in the rt-PA group compared with UK (58.6% vs 54.7%, P=0.01). The overall bleeding incidence occurred mainly at the catheterization site was increased in the rt-PA group (24.9% vs 16.2%, P＜0.05), but blood transfusion rate was not significantly different in both groups (2.4% vs 1.2%, P＞0.05). Stroke rate was the same for both groups (1 patient in each group).ConclusionThere is a statistical significant superiority of rt-PA (50 mg) over UK (1.5 million units) in terms of patency rate by coronary angiography at 90 minutes and left ventricular ejection fraction in a Chinese population.
【Key words】myocardial infarctionthrombolytic therapyintravenous recombinant tissue-type plasminogen activatorurokinase
静脉溶栓治疗急性心肌梗塞(AMI)可降低病死率并改善幸存者心功能［1-3］，已为大规模临床试验所证实。在北美和欧洲，对几种不同溶栓剂如重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、链激酶（SK）及茴香酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC）降低病死率的疗效进行了对比研究［4，5］。但至今尚缺少大系列研究对比rt-PA与尿激酶（UK）的相对疗效。而UK为我国及某些亚洲国家最常用的溶栓剂。另外，由于东方、西方人群在凝血活性方面可能存在不同［6］，致使某些溶栓剂（如rt-PA）在西方人群的常用剂量对国人是否适宜也值得进一步研究。为此，组织了中国rt-PA与UK对比（rt-PA-Urokinase Comparison in China, TUCC）多中心、随机平行对照临床试验，以探讨国人小剂量rt-PA溶栓治疗的疗效及安全性，并与国产UK的疗效进行对比，为国人溶栓药物的应用提供进一步依据。
资料与方法
一、病例选择标准
1.入选标准：心肌缺血症状持续＞30分钟，梗塞疼痛发作在发病12小时内，心电图ST段在两个或以上肢体导联抬高＞0.1 mV，或在相邻两个或以上胸前导联抬高＞0.2 mV。
2.排除标准：年龄＞70岁；任何脑血管病发作（CVA）；可能的CVA或短暂性脑缺血发作（TIA）；任何部位的活动性出血或已知出血素质；6个月以内有重要外伤或大手术史；随机分组时收缩压＞170 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和（或）舒张压＞110 mmHg；对扩容和血管加压剂无反应的心源性休克；以及有相同部位心肌梗塞史者。
二、研究方法
1. 随机分组方法：第一个阶段为预试验（预计50例），初步探索rt-PA 50 mg的疗效及安全性。第二个阶段采用随机分组方法对比rt-PA与UK的疗效。在试验开始以前决定，预试验结果若达到预期目标，其结果不公布，计入主试验分析中，并开始按大组设计好的随机给药顺序给予rt-PA或UK，顺序号码装在密封好的信封内，只有当患者符合入选标准，同意参加该项研究并在知情同意书签字以后，方从信封中取出。根据既往研究结果，预计每组需入选200例。
共有17所医院参加本研究（参加单位名称附后）
2.给药方法：(1)rt-PA：先给予8mg静脉注射冲击量，继之42 mg在90分钟内滴注完毕，总量50 mg（药品由勃林格殷格翰国际公司提供）。(2)UK：150万U在30分钟内静脉滴注完毕（药品由南京大学制药厂提供）。(3)肝素：患者均使用静脉注射肝素，在开始给予rt-PA或UK前，先一次静注肝素5 000国际单位(IU)。90分钟后开始以1 000 IU/h的速率静脉输注，共持续48小时，以后改为7 500～10 000 IU皮下注射，每日二次，共5天（药品为肝素钙,云南生物制药股份有限公司生产）。在静脉输注肝素期间，每6小时测定部分凝血活酶时间（APTT），以监测肝素用量，保持APTT延长至基础值2～2.8倍（60～85秒），必要时，肝素输注速度按研究组提供的方案调整。(4)阿司匹林：溶栓开始前即刻给予口服阿司匹林300 mg, 以后每日300 mg, 7日后改为每日50 mg。
其他药物如硝酸酯类、钙拮抗剂、β阻滞剂或转换酶抑制剂等均可按需要使用。各研究单位所用的rt-PA、UK和肝素钙均由国内协调中心阜外心血管病医院统一分送。
3.冠状动脉造影及左心室造影：所有患者在开始溶栓剂注射后90分钟进行冠状动脉造影。首先进行梗塞相关血管侧（IRA）冠状动脉造影（根据心电图示梗塞相关部位推测）。首次造影前不要在冠状动脉内注入硝酸甘油，使用大视野摄片，曝光时间要足够长，以便观察造影剂排空过程，更准确地判断TIMI（Thrombolysis in Myocardial Infarction，心肌梗塞溶栓临床试验）血流灌注分级［7］。完成IRA造影后再行非IRA造影。
造影后，根据术者的判断若IRA血流灌注TIMI 0或1级，可根据术者的意愿行（或不行）补救性经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）。如达到TIMI血流≥2级，则本次一律不行PTCA。
左室造影取右前斜位30°，注入非离子型造影剂0.5 ml/kg。造影末将预先置于患者腋下的刻度球摄于片上，以便精确计算左心室容量。
造影后，将鞘管用缝线固定。24小时后肝素减量或停用，待aPTT值降至对照值1.5倍时拔出鞘管。局部压迫止血后，再恢复肝素剂量，使aPTT达至对照值的2～2.8倍。
4.随访：收集患者出院前缺血复发、再梗塞、脑卒中、出血并发症、房性、室性心律失常、心力衰竭的发生率以及30天内的病死率。
