关键词： 降血脂药；大鼠，近交SHR；小动脉；高血压

【摘要】目的探讨氟伐他汀对自发性高血压大鼠（SHR）阻力血管结构和功能的影响。方法SHR大鼠出生后8周给予氟伐他汀20mg^.kg^-1.d^-1。应用计算机图象分析，计算血管壁腔比，观察三组大鼠肠系膜动脉三级分支及主动脉结构变化。采用离体的主动脉和肠系膜动脉环对血管活性药物：去甲肾上腺素和硝普钠反应的敏感性，观察治疗后血管的功能变化。结果治疗8周后，氟伐他汀组（SHR_flu）收缩压比对照组（SHR）平均低21 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)(P＜0.05)。SHR_flu肠系膜动脉三级分支比SHR的血管壁薄，管腔大，血管的壁腔比显著小于未治疗的SHR(P＜0.05)。SHR_flu主动脉对硝普钠舒张的敏感性明显大于SHR，其EC₅₀值远低于对照组（P＜0.05）；肠系膜动脉对硝普钠舒张的敏感性略高于SHR，EC₅₀是对照组的56%。SHR_flu主动脉及肠系膜动脉对去甲肾上腺素收缩的敏感性均较SHR明显减弱并达WKY水平，EC₅₀显著提高（P＜0.05）。结论短期氟伐他汀治疗，可以改善SHR大鼠阻力血管的舒缩功能，使其对血管收缩物质的敏感性下降，对舒张物质的敏感性增加，同时也抑制了SHR大鼠在高血压发展过程中伴随的血管壁肥厚现象。

Effect of fluvastatin on the structure and function of resistant vessel in spontaneously hypertensive ratsLIN Zhihong, XIE Liangdi, WU Kegui, et al. Hypertension Division, First Affiliated Hospital, Fujian Medical University, Fuzhou 350005

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effect of fluvastatin, a HMG-CoA reductase inhibitor, on the structure and function of resistant vessels in spontaneously hypertensive rats (SHRs).MethodsEight-week-old male SHRs were given fluvastatin 20mg*Kg^-1*d^-1 by gavage.Wall-to-lumen area ratios (W/L)of thoracic aorta and mesenteric arteries (3rd grade branch)were calculated using a Computer Image Analysis System. The effect of fluvastatin on the vascular reactivity to the vasoactive substance: norepinephrine and sodium nitroprusside were studid by using rings of thoracic aorta and mesenteric arteries isolated from rats.ResultsAfter 8 weeks treatment, compared with the untreated SHR (SHR), SBP was reduced markedly (21 mm Hg on average)in fluvastatin-treated SHR (SHR_flu) (P＜0.05). Histological examination showed that W/L of mesenteric arteries (3rd grade branch) was significantly lower in SHR_flu than in SHR (P＜0.05). However, there was no significant change in W/L of aorta between the two groups (P＞0.05). The relaxation response to sodium nitroprusside (SNP) in aortic ring from SHR_flu was significantly higher than that from SHR. In contrast, the 50% of effective concentration (EC₅₀) was much lower in fluvastatin-treated SHR than the untreated SHR (P＜0.05); EC₅₀ of mesenteric arterial ring from SHR_flu was only 56% of that from SHR. Both aortic and mesenteric arterial rings from SHR_flu exhibited a significantly depressed vasoconstriction response to norepinephrine (NE) compared with the untreatedd SHR. EC₅₀ of the two rings was higher than SHR (P＜0.05) and was similar to the level of WKY (P＞0.05).ConclusionThese results indicated that short-term treatment with fluvastatin meliorated the vasomotoricity of resistant vessel: enhanced the sensitivity to vasodilator and depressed the sensitivity to vasoconstrictor. Concurrently, it also attenuated the resistant vascular hypertrophy during the development of hypertension in SHR.

【Key words】antilipemic agentsrats,inbred SHRarterioleshypertension

HMG-CoA还原酶抑制剂是一类有效的降血脂药物，它通过竞争性的阻断胆固醇合成的限速酶—HMG-CoA还原酶结合位点，影响胆固醇的生物合成。同时代偿性的促进LDL受体合成，加速LDL降解，从而有效的降低血脂，特别是总胆固醇和LDL 胆固醇。然最近有研究表明，HMG-CoA还原酶抑制剂除能够降低胆固醇外，还能通过减少胆固醇合成途径的中间产物—甲羟戊酸及其衍生物的产生，抑制了培养的血管平滑肌细胞的增殖及减轻经皮冠状动脉成形术后再狭窄的发生，改善实验性高胆固醇血症大鼠的血管舒缩功能^［1-3］。而且上述作用是独立于其降血脂作用的。高血压的一个重要特征就是血管平滑肌细胞在各种因素作用下过度增殖，出现阻力血管肥厚，管腔狭窄，狭窄的血管又对缩血管物质的反应性增高，导致更高的血压形成^［4］。因此，本研究目的应用氟伐他汀治疗自发性高血压大鼠（SHR)，观察其对阻力血管结构和功能的作用及对血压的影响，并探讨其可能的作用机制。

材料与方法

一、动物和治疗

14只8周龄雄性SHR大鼠，由本研究所动物室自行繁殖。氟伐他汀(商品名: 来适可, 诺华制药有限公司提供）20mg^.kg^-1.d^-1，混于少量的蒸馏水中灌胃治疗，至16周龄时停药。年龄、性别配对的SHR和WKY大鼠只给予等量的蒸馏水作对照组。大鼠每4～5只一笼，饲养在恒温（22±2）℃、恒湿（55±5）%，人工光照明暗各12小时的饲养室内。标准饲料（上海BK公司）和自来水随机取食。实验在大鼠16周龄时测量血压和体重后进行。

二、方法

1. 血压的测量：采用MRB-IIIA型电脑大鼠血压心率测定仪（上海高血压研究所制造），在大鼠清醒状态下间接测定尾动脉收缩压和心率。

2. 血脂测定：16周龄大鼠断头，立即收集全血约3 ml，经离心后分离出血清。分别应用CHOD-PAP法和GPO-PAP法测定血清中的总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）的浓度。

3. 血管组织学观察：大鼠断头后，立即行腹主动脉插管，0.1 mg*mL^-1硝普钠充分扩张血管后，用含10%福尔马林的Hank′s溶液在30～40 cm H₂O柱压下灌注固定血管24小时，取胸主动脉和肠系膜动脉分支第三级，常规脱水、包埋，切片厚6～10 μm，HE染色，形态计量测定血管壁（中膜）/腔面积比(W/L)。形态测定用肉眼数点计算法与图像分析仪（CMIAS-B型多功能真彩色病理图像分析系统，北京航空航天大学图象中心、空军总医院制造）摄像求积法。这两种方法同时测定59个样本的血管壁（中膜）/腔面积比，相关系数达0.997。

4. 动脉环试验：参考Mulvany等^［5］所描述的方法。动物断头后，立即取胸主动脉和肠系膜动脉一级分支，去除周围的结缔组织和血管分支，制成约3 mm的长环形血管标本。在（37±0.5）℃下，通以95% O₂ 和5% CO₂混合气体的Tyrode′s液孵育标本，通过压力换能器，由自动平衡记录仪（上海大华仪表厂制造）记录血管的等长舒缩变化。在静息负荷为2 g（主动脉）和1 g（肠系膜动脉）的条件下，每15分钟更换Tyrode′s液一次，平衡标本1小时。用10^-4.5 mmol*L^-1的去甲肾上腺素（NE)收缩血管达稳定张力水平，测定给予不同浓度的硝普钠(SNP)时血管的舒张改变。舒张反应结束后，标本用Tyrode′s液进行洗脱，每15分钟一次，大约再平衡30～45分钟至稳定时，测定给予不同浓度NE的收缩改变。分别制备SNP累积浓度-效应曲线和NE累积浓度-效应曲线，并计算得到EC₅₀。

5. 统计学处理：数值用均数±标准差表示。组间差异用ANOVA检验，两两比较用Student-Newman-Keuls 检验。EC₅₀计算应用Probit分析。

结果

1. 短期氟伐他汀治疗对血压和体重的影响：氟伐他汀治疗8周后，两组SHR大鼠体重相近［（271.6±14.1）g （n=14）vs（ 278.5±16.0）g （n=8)，P＞0.05］。但血压却有明显的变化(图1)。氟伐他汀治疗组（SHR_flu)收缩压显著低于未治疗组（SHR）［（191.4±13.7）mm Hg (n=14 ) vs （212.6±8.3）mm Hg (n=8)，P＜0.05］，但远未达WKY水平［(128.7±5.6)mm Hg, n=8，P＜0.05］。

注：与未治疗SHR比较^*P＜0.05

图1氟伐他汀20mg^.kg^-1..d^-1治疗对SHR收缩压的影响

2. 氟伐他汀对血脂的影响(图2):氟伐他汀明显降低了SHR大鼠血脂的水平,SHR_flu组的血清TC、TG均比SHR组降低了25%。但只有TC差异达到显著意义［（1.84±0.34） mmol^.L^-1（n=14） vs （2.31±0.39） mmol^.L