噻氯匹啶(ticlopidine)是70年代合成的新一代广谱抗血小板药物，国外自80年代起广泛用于治疗心脑血管病、周围血管及微血管疾病。随着对血小板在血栓形成中作用的不断深入研究，它在栓塞性疾病中的治疗地位日趋上升。本文就其在药理学、临床应用及副作用方面的研究现状作一概述。

一、药理作用

噻氯匹啶(T)是噻吩吡啶的衍生物，其抗血小板聚集机制与阿司匹林(ASA)不同，不是通过抑制环氧化酶途径，而是抑制由ADP和其它血小板激活剂(如肾上腺素、花生四烯酸、凝血酶、血小板活化因子等)诱导的血小板聚集反应，通过改变血小板膜及干扰膜—纤维蛋白原的相互作用而阻断血小板膜上糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体^［1，2］，是一种作用更强的抗血小板聚集药物，故在理论上优于ASA。口服后24～48小时产生最大效应，停药一周其作用才完全消失，与血小板寿命相一致，表明它对血小板功能有持续抑制效应。推荐给药方案是每天两次，每次250mg可达最大效应，且具最佳胃肠道耐受性。

二、临床应用

近年来，对噻氯匹啶的适应证、疗效、与其它药物的联合使用、副作用等进行了大系病例的临床随访研究。

1.短暂脑缺血和脑卒中：两项对噻氯匹啶预防脑缺血和脑卒中疗效和使用安全性的临床随访研究已经完成。TASS^［3］是一项由56个中心参与的噻氯匹啶和ASA预防脑卒中的双盲对照研究。3 069例一过性脑缺血或轻度持续性脑缺血病人随机服噻氯匹啶500mg/d与ASA 1 300mg/d，结果发现3年非致命性卒中和死亡二者总发生率分别为17%、19%(噻氯匹啶使相对危险度降低了12%)(P=0.048)；两组的3年脑卒中率包括致命性与非致命性卒中，分别为10%和13%(噻氯匹林组危险度下降21%)(P=0.024)。表明，它对预防短暂性脑缺血进展为脑卒中的疗效明显优于ASA。亚组分析还表明，它对男性或女性预防非致命性卒中或死亡疗效方面，均明显优于ASA(P＜0.05)^［4～6］。

CATS^［7］是另一项多中心噻氯匹啶和安慰剂双盲对照研究，25个观察中心在3年间共入选了1 072例近1～16周内有血栓栓塞性脑卒中的病人，随机分为T组(500mg/d)和安慰剂组，结果发现，卒中、心肌梗塞(MI)或血管性死亡(VD)三者年总发生率为15.3%(安慰剂组)和10.8%(T组)，噻氯匹啶降低相对危险度30.2%(P=0.006)。安慰剂组脑卒中再发率显著高于噻氯匹啶组(P=0.008)。结果表明：后者显著降低原有脑卒中发病者的卒中再发、并发心肌梗塞以及血管性死亡的发生率，未发现有性别差异。

2.缺血性心脏病：近年来，愈来愈多的研究阐明心肌梗塞的病理机制主要是由于动脉粥样斑块破裂部位形成富含血小板的血栓^［8］，因而冠心病的治疗目的是溶解和预防冠状动脉血栓的形成。目前抗血小板药物已成为缺血性心脏病人的常用药物。多中心的STAI^［9］对照研究中，652例不稳定性心绞痛患者入院48小时内或单纯给予传统药物治疗(β阻滞剂、钙拮抗剂或硝酸盐)或同时合并噻氯匹啶每日两次250mg的治疗，6个月的治疗结果表明，合并治疗组非致命性和致命性心肌梗塞的发生率降低了53.2%(P=0.006)；心肌梗塞和血管性死亡两者总危险度下降46.3%(P=0.009)。另据Nechaev等^［10］报道，AMI发病24小时内在用肝素、硝酸盐和硝苯吡啶(心得安)治疗的同时，再给予噻氯匹啶(500mg/d)或ASA(100～200mg/d)均能明显减少并减轻心绞痛发生的次数和程度，患者很快出现胸痛缓解，前者优于后者，且两者对防止心绞痛和AMI复发的作用相近。

虽然，冠心病的介入治疗已广泛开展，但无论是PTCA或冠脉内支架均面临着急性闭塞和再狭窄的困境，已知急性闭塞的发生率为4%～6%，6个月内再狭窄率高达30%～40%，目前尚缺乏有效的预防措施。抗凝和抗血小板治疗只能减少血栓形成。Van Belle等^［11］报道冠脉内支架植术后，随访3个月噻氯匹啶500mg/d加ASA200mg/d可以替代全身的抗凝治疗，从而减少抗凝治疗引起的出血并发症。又有文献认为，噻氯匹啶可预防PTCA术后的早期闭塞，而ASA不能预防冠脉内支架的闭塞；最近，Schomig等^［12］报道，噻氯匹啶可增加冠脉支架的开放，他发现肝素治疗12小时后随之噻氯匹啶每日两次250mg治疗4周，较5～10天肝素合并双香豆素治疗1个月的支架血栓形成率更低，且后一方案更易引起出血。有作者用单克隆抗体研究发现ASA仅抑制自发的血小板聚集，而对激活的血小板无作用，然而噻氯匹啶能抑制血小板活化标记物的表达，治疗效应可长达1年而没有明显的血栓形成并发症^［13］。然而也有研究得出不同结论，Hall等^［14］对226例冠脉支架术后患者随机给与ASA(325mg/d，103例)或噻氯匹啶(250mg/d)加短期的ASA(325mg/d共5天)联合用药(噻氯匹啶+ASA，123例)。结果1个月内两种抗血小板治疗方案对支架血栓形成以及死亡、心梗、需另行冠脉旁路术或再次PTCA术、以及因药物严重副作用而停药的其它临床事件发生率均差异无显著性(P=0.2)。至今，噻氯匹啶在缺血性心脏病中的治疗地位是否高于ASA，尚未定论。

3.周围血管疾病：Boissel等^［15］汇总分析了噻氯匹啶治疗周围血管疾病的四个安慰剂对照研究后发现，它可减轻下肢动脉硬化引起的间歇性跛形的症状，增加行走距离，改善慢性动脉闭塞引起的下肢缺血性溃疡。之后，一项双盲安慰剂对照的瑞典噻氯匹啶多中心研究(STIMS)又发现长期治疗能显著降低间歇性跛行患者的心脑血管疾病的病残率和病死率^［16］。

4.其他：有关于噻氯匹啶用于预防和纠正血透患者、心脏手术、体外循环术后血栓形成、延缓非增殖性糖尿病性视网膜血管病变、以及预防蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛等方面的文献报道^［2］。

三、副作用

噻氯匹啶最常见的副作用是胃肠道反应，其中又以腹泻报道最多，约有20%的发生率；但与ASA相比，显著低于ASA，而且发展致消化性溃疡的病人数也显著低于ASA。其它不良反应还有皮疹(荨麻疹、瘙痒、红癍)，出血(鼻衄、瘀斑、月经过多)，这些副作用一般不严重，停药后自然消失。最严重的副作用是骨髓抑制，包括各类血细胞减少，这一副作用常发生于开始治疗的3个月内，故应治疗的头3个月内，应反复检查血常规，发现白细胞＜1×10⁹/L，或血小板＜80000/mm³，应停用。长期口服噻氯匹啶和ASA后致总胆固醇水平升高的发生率分别为9%和2%，两者相比差异有显著性^［3，7］。

四、结语

噻氯匹啶抑制血小板聚集过程中ADP诱导的信息传递，具有明显抗血小板粘附聚集，防止血栓形成的作用，且对男女病人的血小板聚集功能均有相同程度的抑制作用。一些大规模临床研究已证实它对预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗塞、改善周围血管闭塞性疾病等方面疗效显著，但考虑花费-效益比，目前仅用于不能耐受ASA或ASA疗效不佳者。至于它是否能替代阿司匹林或与阿司匹林联合运用是否可以增强抗血小板聚集疗效，有待今后临床和基础的进一步研究。

参考文献

1Di Minno G, Cerbone AM, Mattioli PL, et al. Functionally thrombasthenic state in normal platelets following the administration of ticlopidine. J Clin Invest, 1985,75:328-328.

2McTavish D, Faulds D, Goa KL. Ticlopidine: an updated review of its pharmacology and therapeutic use in platelet-dependent disorders. Drugs, 1990,40:238-259.

3Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in highrisk patients. N Engl J Med, 1989,321:501-507.

4Harbison JW. Ticlopidine versus aspirin for the prevention of recurrent stroke: analysis of patients with minor stroke from the ticlopidine aspirin stroke study. Stroke, 1992,23:1723-1727.

5Grotta JC, Norris JW, Kamm B. TASS Baseline and Angiographic Data Subgroup. Prevention of stroke with ticlopidine: who benefits most? Neurology, 1992,42:111-115.

6Hershey LA. Stroke prevention in women: role of aspirin versus ticlopidine. Am J Med, 1991,91:288.

7Gent M, Blakely JA, Easton JD, et al. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet, 1989,1:1215-1220.

8Fuster V, Badimon L, Babimon JJ, et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary sydromes. N Engl J Med, 1992,326:310-318.

9Cimminiello C, Violi F, Balsano F, STAI Group. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina: a controlled multicentre clinical trial. Ticlopidine Satellite Symposium, Ljubljana, Yugoslavia, 1990,27:20-33.

10Nechaev DD, Bochko II, Martynov IV, et al. Advantages and shortcomings of platelet antiaggregants in the treatment of myocardial infarction. Terapevticheskii Arkhiv, 1988,60:59-63.

11Van Belle E,<