由于肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压调节机制中起着极为重要的作用，目前高血压的治疗正日益集中在抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平上。一系列大规模临床试验表明，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂在治疗高血压，充血性心力衰竭以及某些肾脏疾病方面取得成功^［1］。ACE抑制剂所带来的治疗学进步和同时存在的二个重要的副反应，即咳嗽和血管性水肿(罕见)，使人们对研究新的阻断RAS的药物-血管紧张素Ⅱ受体亚型AT₁受体拮抗剂(简称AT₁拮抗剂)产生了浓厚的兴趣。本文将介绍这类药物的临床药理学研究及其临床初步应用的情况。

一、AngⅡ受体及其拮抗剂的作用机制

血管紧张素与各种靶器官的细胞膜上的特异性受体结合后产生效应。经放射性配基结合法测定，AngⅡ受体至少有二种亚型，即AT₁和AT₂^［2］，它们都是含有大约360个氨基酸的多肽。在人的重要器官，如脑、心、血管、肾脏等一些部位，存在着丰富的AT₁受体；AT₂受体则主要分布在脑、肾上腺髓质、子宫、卵巢等部位。由于两种亚型中相同的氨基酸序列部分仅占30%^［3］，故有着根本的区别。目前还不清楚AT₁受体的全部作用，但已知它能调控AngⅡ所有重要的心血管活动^［1，2］，包括升压效应、促平滑肌细胞(SMC)收缩、醛固酮释放、体液调节以及左心室肌和动脉壁细胞的生长和繁殖。

近年来所开发的洛沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)为非肽类的特异性、竞争性的AT₁拮抗剂。它们通过与AT₁受体跨膜区内的氨基酸相互作用，并占据其螺旋状空间而阻止AngⅡ与AT₁受体的结合^［4］，其对AT₁受体具有高度选择性，较AT₂受体高30 000倍^［5，6］，从而在受体水平阻断了AngⅡ的心血管效应。

由于AT₁拮抗剂不抑制缓激肽(BK)的降解，较少发生相关的咳嗽、低血压等反应。但在其它方面是否也优于或相当于ACE抑制剂尚缺乏了解。现已知心脏和血管中大约80%的AngⅡ是通过非ACE依赖性旁路，即糜蛋白酶(chymase)产生的^［7］，故ACE抑制剂对AngⅡ的抑制作用不完全。但是，ACE抑制剂可通过加强内源性BK作用，产生EDRF/NO与PGI₂^［8］，有助于血流动力学改善和保护血管内皮。由于对AT₂受体的了解一直不详，目前AT₂受体拮抗剂主要作为药理学研究的工具药，暂未发现其临床应用价值。

二、AT₁拮抗剂的药效动力学和药代动力学

1.药效动力学：Mueller等^［9］在单剂量和多剂量的双盲安慰剂对照交叉试验中，观察了缬沙坦对健康受试者AT₁受体的阻断作用和抑制外源性AngⅡ升压效应的量效关系。单剂口服缬沙坦80 mg后2小时出现抑制AT₁受体的最大效应，阻断作用持续24小时；而抑制AngⅡ产生的升压效应呈剂量相关性。健康受试者单剂口服缬沙坦10～300 mg，血浆肾素活性和AngⅡ浓度呈线性增加，并于口服后4小时达峰值^［10］。

2.药代动力学：(1)洛沙坦^［3，11］：本品口服吸收良好，生物利用度约为33%。本品在体内代谢为活性物EXP3174，洛沙坦与EXP3174的t_1/2分别为2.2小时和6.7小时。无论单次或连续给药，EXP3174的血药浓度较洛沙坦高，与抗高血压效应的相关性也更高。所以药理学效应是洛沙坦和EXP3174的共同作用。(2)缬沙坦^{［10，12，13］}：本品口服后从胃肠道吸收迅速，约2小时达到血药浓度峰值，24小时后仍可检测到血药浓度。本品的绝对生物利用度为23%。口服缬沙坦每日80 mg连续7天或每日200 mg连续8天，其消除半衰期为6小时。缬沙坦经肠道和肾排泄分别占70%和30%。本品的蛋白结合率为91%～94%。健康人服用本品连续8天后，与第1天比较，无明显蓄积现象。

三、治疗高血压的临床研究

1.洛沙坦^{［14～16］}：本品每日一次50 mg治疗6周达最大降压效应，增加剂量疗效不再增强。洛沙坦每日50 mg的疗效，分别相当于每日一次的阿替洛尔50～100 mg、非洛地平缓释剂5～10 mg、硝苯地平30 mg和依那普利20 mg。洛沙坦能平稳控制24小时血压而不改变血压的正常波动性。本品每日50 mg加用12.5 mg的双氢克尿噻(HCT)后疗效增强，其降压有效率由原来的53%～63%增至68%～74%，谷峰(T/P)比值可达62%～85%。两药合用的最大降压效应出现于3周后，缩短了达效时间。

2.缬沙坦^{［17～19］}：Kalbag等观察到高血压患者单剂口服本品2小时后出现降压效应，6小时内达到最大血压降低值，作用至少持续24小时。缬沙坦的抗高血压临床试验，已累积观察超过5 000例。已知缬沙坦的临床有效剂量为每日一次80 mg，治疗开始后4周内达到最大降压效应，以后保持较稳定的血压水平。本品为长作用的抗高血压药，其谷峰比值为0.69。一系列随机双盲对照试验表明，缬沙坦每日80 mg的降压效应，分别相当于氨氯地平5 mg/d、依那普利20 mg/d、赖诺普利5～20 mg/d以及HCT 25 mg/d。缬沙坦与低剂量HCT合用疗效增强。

四、AT₁拮抗剂的安全性和耐受性^{［17～20］}

AT₁拮抗剂的不良反应一般较轻微，与ACE抑制剂、钙拮抗剂和β受体阻断剂比较，具有良好的耐受性。汇总2 900例双盲对照临床试验的资料表明，洛沙坦的咳嗽发生率明显低于ACE抑制剂(3.1%对8.8%)，稍高于安慰剂的2.6%，与洛沙坦有关、发生率高于安慰剂的其它副反应只有头晕(2.4%对1.3%)。洛沙坦单用或与利尿剂合用的中断治疗发生率仅为2.3%和2.8%，低于安慰剂的3.7%。而因缬沙坦每日80 mg出现副反应需要中止治疗的发生率，分别低于依那普利每日20 mg(1.1%对6.3%)和HCT每日25 mg(0%对4.7%)。缬沙坦80 mg与氨氯地平5 mg合用可避免单用氨氯地平10 mg所发生的水肿(0%对14.3%)。缬沙坦常用剂量80 mg/d对某些特殊人群也适合，包括老年人，伴有肾功能不全(肌酐清除率＜10 ml/min)以及肝功能不全(不伴胆汁潴留)患者^［15］。与ACE抑制剂比较，AT₁受体拮抗剂的另一个突出的优点是降压效应产生平缓，无首剂低血压反应。

五、AT₁受体拮抗剂的应用前景

1.左室肥厚^{［21～23］}：左室肥厚(LVH)是心血管疾病的独立危险因素。AngⅡ通过直接作用于心肌和增强交感神经活性而促进LVH。选择性阻断AT₁受体，既能降低压力负荷又可拮抗AngⅡ刺激生长的作用。二项动物试验分别表明，缬沙坦和苯那普利均能减轻LVH并使肌浆网内Ca²⁺-ATP酶的基因表达水平恢复正常；而另一种AT₁受体拮抗剂FK739能明显降低心肌胶原纤维含量，其作用大于依那普利。令人感到意外的是，新近Cheung等报道12例未经治疗的高血压患者服用洛沙坦12周，左室重量指数较治疗前反而增加了19.3%(P=0.01)，与安慰剂组比较差异亦显著。但应指出，该试验样本量太小、疗程太短，不能排除抽样误差和长期服用洛沙坦对LVH有良好作用的可能。其结果也不能推论到其它的AT₁拮抗剂。目前正在进行一项8 300例高血压病人入选的LIFE试验，旨在观察AT₁拮抗剂对LVH影响，评价LVH消退与心血管事件减少之间的可能关系。

2.充血性心力衰竭：抑制RAS特别是AngⅡ对心脏的作用，是治疗心衰的重要目的。有证据表明AT₁受体拮抗剂可使慢性心衰大鼠的AngⅡ受体下调并减少AT₁受体的表达^［24］。这对防止AngⅡ作用的产生(即使已形成较高水平)可能具有重要意义。临床的初步研究表明AT₁受体拮抗剂对心衰患者可产生有益的血流动力学变化^［25］。在新近完成的一项大规模多中心临床试验(ELITE)^［25］中，722例老年心衰病人随机服用洛沙坦或卡托普利(平均剂量分别为42.6 mg和122.7 mg)。48周的随诊结果表明，洛沙坦使各种原因的死亡减少46%，其病死率明显低于卡托普利组(4.8%对8.7%，P=0.035)。这一结果是由于洛沙坦阻断AngⅡ比ACE抑制剂更完全，或因为ACE抑制剂因抑制BK降解而升高去甲肾上腺素?尚不清楚。目前，一项更大规模的洛沙坦与卡托普利对照治疗心衰的临床试验正在进行中。

3.肾脏疾病：肾功能的渐进性恶化过程，可能主要与RAS有关，即AngⅡ对肾脏血流动力学以及对肾小球作用的影响^［3］。既然ACE抑制剂可通过纠正蛋白尿和高血压而延缓肾脏疾病的进程，那么，使用特异性的AT₁受体拮抗剂应能获得同样的效果。

据报道AT₁拮抗剂改善或不改变肾血浆流量，对肾小球滤过率无影响^［26］。该类药物理论上缺乏BK对肾血管的扩张作用，但临床研究已报道洛沙坦能明显减少伴有糖尿病或肾功能正常的高血压患者的蛋白尿，并有促进尿酸、尿钠排泄的肾脏保护作用^［27］。目前需要组织较大规模的临床试验来确认AT₁拮抗剂对肾脏损伤进程的延缓作用。

结语：洛沙坦和缬沙坦为新型的特异性和竞争性的非肽类AngⅡ的Ⅰ型(AT₁)受体拮抗剂。与ACE抑制剂不同，该类药不抑制缓激肽降解，不引起咳嗽和血管性水肿，而阻断AngⅡ受体<