近年来，在世界范围内心血管药物的新类别和新品种的开发研究有增无减，药物的临床试验是药物开发研究中的最关键阶段，有时甚至决定一个药物的前途，因而受到各方面重视。已有越来越多的临床医师和单位在不同程度上参与药物的临床试验工作，为使这方面的工作更规范、更符合国内新药评价的要求和接近国际的有关要求，我们组织了本专题文章，对有关评价方法给予指导。总论介绍各类心血管药物临床试验具有共性的一些内容，随后以6个专题分别介绍：抗高血压药、调血脂药、抗心功能不全药、抗心肌缺血药、抗心律失常药、溶血栓与抗凝、抗血小板药等各类药物临床试验具有特点的内容。

一、新药临床试验分期

我国《药品管理法》规定，新药系指我国未生产过的药品(包括创制和首次仿制的药品)。对改变给药途径、剂型及用途，均按新药管理。新药的临床试验，多数国家分四期进行，而我国目前采用以下三期分类法。

Ⅰ期临床试验，是在人体进行新药试验的起始阶段(相当国外的Ⅰ期试验)，包括药物耐受性试验、药代动力学与生物利用度研究。药物能否用于人体，首先要明确是否安全，其次才是疗效，因此耐受性受试者通常是健康自愿者。试验内容包括确定可接受(指不产生严重不良反应)的单次剂量。通过药代动力学(还包括多次用药)的研究，为Ⅱ期临床试验提出合适剂量的建议。毒性较大的药物不宜在健康自愿者进行，试验对象可以为患者(如治疗恶性肿瘤的药物)。Ⅰ期受试者一般需

20～30例。Ⅰ期试验的完成需要由具有临床药理知识的临床医师及临床药理医师才能胜任。

Ⅱ期临床试验，分为二个阶段(相当国外的Ⅱ期与Ⅲ期试验)。

Ⅱ期第一阶段(相当国外的Ⅱ期试验)，为评定药物的最初试验阶段。受试患者数量不多，需对每例患者进行严密观察。一般需100～200例患者。国外亦有在此期对多种药物进行筛选，排除无效和毒性较大的药品，最后被选定的药才进入扩大试验阶段。

Ⅱ期第二阶段(相当国外的Ⅲ期试验)，为扩大病例数的疗效评价阶段。通过第一阶段做试验，明确有适当疗效的药品才能进入Ⅱ期第二阶段试验。要求与现代标准治疗进行比较及与已知有效药进行比较。我国Ⅱ期试验要求试验药300例、对照药

100例左右。此期应包括有随机对照试验，试验药与对照药的例数应相等。国外要求的病例数较多，如对降压药需2000～3000例。按我国规定，此阶段为多中心临床试验，至少有3个临床试验单位参加。

Ⅲ期临床试验(相当国外的Ⅳ期试验)，为上市后的调查阶段。Ⅱ期临床试验结束后，如经卫生部药政主管部门批准，即可按试生产上市。但获准上市的药物仍需在更多的人群中监测其不良反应，研究在特殊人群(如老年人、肾功能不良者等)

中的用药情况以及长期治疗对有关疾病的发病率和死亡率的影响。Ⅲ期临床试验完成并经批准后，新药正式生产。药品上市后，有些药厂为使更多的临床医师了解其产品，也组织一些规模较小的观察，但绝大多数科学性有限，一般不作为临床研究。

二、药物临床试验若干原则

现将心血管药各期临床试验中具有共性的若干原则介绍如下。

(一)试验目的

立题前应全面复习国内、外文献资料。依据应充分，目的要明确。用以解决有关药物疗效和安全性方面亟待解决的新问题。如对已上市的某种药品的疗效有怀疑，或认为某种评价方法不科学，或为获得中国人的资料等等。

(二)试验设计

1.背景资料：介绍试验药的基本资料，包括药学、临床前药理及毒理学、以往临床试验的结果等。如用已知有效的药作对照，则对该对照药亦应介绍其近期资料。

2.病例选择：应制定具体的入选标准及排除标准。入选标准必须根据试验目的及试验药物的特征而定。排除标准包括有可能影响试验结果或判断的各种因素，也包括一些不安全或伦理的因素；但也不宜过多，以使研究更具有代表性。各种入选及排除标准应客观可靠，尽量采用较客观的判断方法。还应规定入选病例在何种情况下退出试验，何种情况下中止试验用药而不停止观察等。

3.对照组：Ⅱ期第一阶段可以设或不设对照组，但Ⅱ期第二阶段则要求设对照组。

对照组可用已知有效药(阳性对照药)，亦可用安慰剂(阴性对照药)，前者可与已知有效药比较效应的程度，后者可避免假阴性及假阳性结果。一般不宜仅作自身前后对照。设安慰剂组以对患者不造成损害为前提；可以在维持现有各项有效治疗的基础上，一组加用试验药，另一组加用安慰剂。

组间平行对照较易做到，应用较多。交叉对照及配对对照较难做到，但可比性更强，结果也更可靠。

4.随机化和盲法：入选病例应在试验条件稳定后，采用随机法分配，决定进入何组。尽量采用双盲法。目前在我国，因制药技术上的一些限制，多数药厂不易把对照药制成与试验药的外观及口感一样，故有时尚不易完全达到双盲法的要求。随机双盲时可以将试验药与对照药分别采用代号A药和B药，试验者及受试者不知道A或B药中何种为试验药，并由第三者发药。比较可取的是采用双模拟的方法，即A药与B药各制有外观完全一致的安慰剂；A药加B药的安慰剂，B药加A药的安慰剂，两组均用数量相同的药片。

5.病例数：应根据试验目的，按统计学方法预测所需病例数。要求临床研究者与生物统计学者密切结合，共同确定所需病例数。对Ⅰ期和Ⅱ期试验要求的病例数一般可参照有关规定(前述)的要求。

6.剂量与疗程：应根据试验目的、药物性质及病情而定，以达到试验目的最为重要。 对照药与试验药剂量的选择应考虑效应相当(如降血压效应等)，而不是剂量相等的比较。

7.观察指标：这是评价药效的主要依据，应力求特异、客观、精确和统一。

8.疗效、不良反应及加重(恶化)的判断标准：应采用简单、明确及可靠的客观定量方法，尽量少用主观感觉等较难定量的方法。

9.用药顺从性：患者实际服药量一般以该用药量的±20%～30%为准；失随访的次数不少于20%，越过此限的患者不进入统计分析。

10.统计方法：应由临床研究者与生物统计学者自试验一开始即结合，共同完成设计和总结，尤其在大规模、多中心的临床试验更为重要。要注意，有些试验结果经统计学分析虽有差异，但从专业角度分析，可能并无临床意义。

三、药品临床试验管理规范

如何保证药物的安全、有效是贯穿新药开发研究全过程的一个十分重要的问题，特别吸取一些世界性“药害事件”的教训，药物的开发已由简单的制药单位管理发展为国家管理，许多国家包括我国制定了相应的管理法规。我国已颁布了保证药品实验研究质量的“非临床研究质量管理规范”(GLP)和保证药品生产质量的“药品生产质量管理规范”(GMP)。七十年代中期以来，各国开始注意到另一重要环节，即药品临床试验的质量管理，许多国家及世界卫生组织(WHO)^［1，2］也先后制定了“医药产品试验中的最佳临床试验”，即现今所称的“药品临床研究质量管理规范”(GCP)。

中国卫生部(尤其药政管理局)非常重视新药开发临床试验阶段遵照GCP的要求，近年已组织多次会议进行介绍和研究，并已草拟我国的GCP指南(不久将颁布)。GCP的推广势在必行，这是我国的科研学术水平与国际接轨的必由之路。

GCP的核心是保障受试者的权益及保证临床试验在科学上的可靠性，规范规定了临床试验有关各方——申办者、研究者、受试者及卫生行政管理机构的职责，相互关系和工作方式。凡药品进入各期临床试验，有关人体生物利用度、生物等效性研究必须经卫生部药政主管部门批准，严格按GCP规范执行。为此，在临床试验开始前，应组织参与试验的有关人员熟悉 和贯彻GCP的要求。现仅将GCP中一些重要内容简介如下。

1.关于受试者的权益保障：世界医学会公布的赫尔辛基宣言^［3］是临床试验道德标准的基础，要求必须遵守。为确保受试者的权益并为之提供公众保证，要求成立伦理委员会，其组成和工作应是独立的，不受任何参与试验者的影响，要求成员中有女性和非医药专业的代表。伦理委员会的任务为审查试验方案，保护受试者的权益。临床试验前，试验方案需先经伦理委员会同意并签发赞同意见后方能实施。

临床试验开始前，研究者应向受试者提供适当信息，经其充分考虑后由受试者在知情同意书上签字(或口头同意而有证人签字并注明日期)。应强调参加试验是自愿的，而且有权随时退出试验并不会遭到歧视或报复。

2.对研究者的要求：临床试验的研究者必须是合法的医疗机构中任职行医、具有资格证书、熟悉并遵守中国有关法规和道德规范的医师，要求经过适当的培训；所试验的机构，其设备、医疗条件和人员配备等应符合试验要求。

研究者应严格按照试验方案组织和进行临床试验，在试验开始前须获得药政管理部门和本单位伦理委员会的批准，并负责受试者的医疗照顾，应报告严重不良反应，保存有关记录及原始资料，接受对试验进行监视、审核。

3.对申办者的要求：申办者为发起一项临