心房颤动(房颤)是十分常见的心律失常，房颤患者缺血性卒中的发生率是无该心律失常者的5.6倍^［1］。本文综述房颤患者出凝血系统的异常及抗凝治疗。

根据美国Framingham对5 209人的22年随访研究，房颤在人群中总的发生率男性为2.2%，女性为1.7%^［2］，其发生率随年龄的增加而迅速升高，从30～39岁的0.2‰上升到80～89岁的39‰^［3］。房颤常是心血管疾病发展的结果，其中心力衰竭和风湿性心脏病是房颤独立的预示因子，这类患者房颤的发生率比其他心脏病患者增加6倍。目前，由于高血压病在人群中的发病率较高，故也已成为心血管疾病中引起房颤最常见的原因之一。无心肺疾病或其他原因的房颤称为孤立性房颤(lone atrial fibrillation，LAF)其发生率占总房颤患者的0.1%～30.6%不等^［4］。

房颤是引起血栓栓塞最常见的心律失常，与房颤有关的缺血性卒中的发生率为14.7%^［3］，其卒中发生率随年龄增长而逐步增高，从30～39岁的6.7%增加到80～89岁的36.2%，其中1/3的卒中发生在房颤6个月内。Stroke prevention in atrial fibrillation Investigation,SPAF研究显示房颤患者缺血性卒中的年发生率为6.3%^［5］。以往认为由于心房的不规则收缩、左心房血流异常易形成左心房血栓，血栓脱落是引起卒中的主要原因。有文献报道房颤患者还伴有其他易致血栓形成的病变^［6］，如将近1/3的房颤患者有复杂的主动脉斑块，约12%的房颤患者颈动脉多普勒超声检查发现有颈动脉斑块，这些动脉斑块也可能是血栓栓塞的来源之一。

一、房颤时的高凝状态及血流动力学异常

多年来的一些研究已表明房颤时的高凝状态与血流动力学等多种异常因素参与了血栓的形成。早在1856年，Virchow就提出了血栓形成的3个条件，即血流异常(abnormal flow)、血管壁异常(vessel wall abnormalities)及血液成分异常(abnormal blood constituents)。在房颤患者这3方面的异常均能见到。

血流的异常：房颤患者有左心房功能障碍，有学者通过右心房快速起搏诱发持续＞15 min的房颤，分别测量房颤前及房颤时左心耳血流排空的速度，发现房颤时血流排空速度较窦性心律时显著下降^［7］；Andreas等^［8］通过二维超声将非瓣膜病性房颤者左心耳的运动分为可见收缩运动、排空速度峰值高的高流速组和见不到收缩运动、排空速度峰值低的低流速组，发现低流速组者更易形成血栓。其他学者也得出了类似的结论^［9，10］。故心房功能障碍、血流异常在房颤时的血栓形成中起一定的作用。

血管壁的异常：血管内皮细胞对出、凝血功能有很大的影响，内皮细胞可分泌多种粘附蛋白，如纤维连接蛋白、玻璃连接蛋白等以维持血管壁的完整性，避免血小板的粘附及凝血因子的激活。内皮细胞能合成诱导血小板聚集的血管性血友病因子(von Willebrand factor vWF)、对凝血有抑制作用的血栓调节蛋白(TM)及纤溶酶原激活剂抑制物(PAI)。在房颤患者中，vWF、PAI的血浆水平比对照组明显升高^{［11，12］}，而TM的含量则比对照组显著下降^［11］。内皮细胞还能合成内皮衍生松弛因子，它的本质是一氧化氮(NO)，它能与鸟苷酸环化酶结合，使环磷酸鸟苷(cGMP)合成增多，从而使平滑肌松弛、血管扩张，抑制血小板的聚集与粘附。有学者测定房颤患者血浆NO和血小板cGMP水平，发现这两项指标均比对照组明显下降^［13］。因此房颤时可能通过血管内皮细胞分泌、合成功能的改变，削弱内皮细胞在抗凝过程中的作用。

血液成分的异常：有报道提示房颤前与房颤时有红细胞体积的增大，慢性持续性房颤者的红细胞压积明显增加^［14］，这些变化可使血液的全血粘度增加，对血栓形成有促进作用。测定房颤患者血液中提示血小板功能、凝血及纤溶状态的各种标志物，发现反映血小板活性的β凝血酶球蛋白(β-TG)、血小板因子4(PF4)、P选择素均升高^{［11，12］}，且在低流速组者升高更为明显^［9］，这些标志物升高的程度与房颤持续时间呈正比，房颤持续12 h以上更加速血小板的激活^［15］。反映凝血因子活化的标志物凝血酶原片段1+2(F1+2)、凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)水平在房颤患者中升高，也与房颤持续时间呈正相关^{［9，10，15］}，在房颤伴卒中的患者，F1+2、TAT升高的程度比不伴卒中者更为明显^［16］。纤维蛋白原是血浆中含量最高的凝血因子，它能直接参与凝血过程且影响血液粘度，在房颤患者中显著增高^{［9，10，12］}。反映纤溶系统状态的标志物PAI的血浆水平在房颤患者明显升高，提示纤溶功能低下。反映交联纤维蛋白被纤溶酶降解的特异性标志物D-二聚体(D-dimer)血浆水平在房颤者也明显增高^{［10，12］}，提示血管内血栓形成增多。

由于心房的不规则收缩使血小板频繁碰撞、内皮损伤，血小板更易激活与粘附，房颤患者血液中反映血小板活性、凝血因子活化及纤溶系统状态标志物的异常，提示房颤患者处于血液高凝的状态。何况高血压、冠心病、糖尿病本身对血管内皮细胞及凝血、纤溶系统也有影响，诸如内皮细胞合成和释放NO减少，PAI、纤维蛋白原合成增多，全血粘度增加等，因此当这些疾病与房颤同时存在时更有利于血栓的形成。

二、卒中高危患者的识别

从5个随机研究的资料联合分析^［5，17］，发现除器质性心脏病外，增加血栓栓塞发生的危险因素包括以往卒中史或一过性脑缺血发作(TIA)史、新近发生的(3个月内)充血性心力衰竭或左心室功能不全、高血压病〔收缩压＞160 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)〕、糖尿病及年龄＞75岁者。SPAF研究则以前3者作为临床独立危险因素，发现①无独立危险因素者，其血栓栓塞发生率为2.5%/年；②有1个独立危险因素者，血栓栓塞发生率为7.2%/年；③有2个以上独立危险因素者，血栓栓塞发生率为17.6%/年。而没有临床危险因素的患者，高龄及糖尿病可使血栓栓塞发生率增加。如无糖尿病又无独立危险因素，则属低危患者，血栓栓塞发生率为1.4%/年，而年龄＜60岁无独立危险因素者，未见有血栓栓塞事件发生。此外心脏超声检查发现左心室功能不全——左心室短轴缩短率≤25%、经食管超声发现左心房血栓或自发声学显影(spontaneous echo contract,SEC)亦是卒中的危险因素^［6］。间歇性房颤(intermittent atrial fibrillation)与持续性房颤的卒中发生率差异无统计学意义^［5，18］。

早期的研究认为孤立性房颤的预后是好的，但最近的研究表明年轻的阵发性孤立性房颤患者的预后良好，但持续的孤立性房颤发生血栓的危险增加，死亡率升高，因而有必要对孤立性房颤的高危亚群进行识别^［4］。

三、房颤的抗凝治疗

房颤抗凝治疗的临床研究：在80年代末90年代初先后发表了5个大规模房颤抗凝治疗临床实验的结果，它们分别是AFASAK(1989年)^［19］、SPAF(1991年)^［5］、BAATAF(1990年)^［18］、CAFA(1991年)^［20］和SPINAF(1991年)^［21］。5个研究都以卒中作为主要事件，比较了华法林组与安慰剂组对其年发生率的影响。5个研究入选患者人数383～1330人，平均随访1.2～2.2年，主要结果提示华法林可使房颤患者卒中的年发生率下降68%^［17］，大出血的年发生率与安慰剂组差异无统计学意义。AFASAK、SPAF、BAATAF和SPINAF通过中期分析后认为有充分证据证明房颤患者口服华法林能显著减少卒中的发生率，使患者从中获益，因而研究就提前结束了。SPAF组增加了阿司匹林组，给予阿司匹林325 mg/d，与对照组比较，可使发生主要事件(缺血性卒中及全身栓塞)的相对危险减少42%，而华法林组的相对危险则减少67%；SPAFⅡ研究(1994年)^［22］发现华法林组主要事件的年发生率低于阿司匹林组(＜70岁者为1.3%/年 vs1.9%/年；＞70岁者为3.6%/年 vs4.8%/年)，说明用华法林预防缺血性卒中比阿司匹林更有效；AFASAK给予阿司匹林 75 mg/d，使发生缺血性卒中的相对危险降低18%(P＝0.57)，患者并未从中获益。

抗凝治疗后目前大都沿用凝血酶原时间的国际靶标(target international normalized ratio of prothrombin time,INR)作为监测指标。研究显示口服华法林可使房颤患者的F1+2及D-二聚体的血浆水平下降^［23］，且以INR维持在2.0～3.0之间者下降最明显，提示这些患者的凝血酶活性下降，高凝状态得到改善。阿司匹林虽能抑制血小板功能，但对高凝状态无影响，因而其预防卒中的效果目前仍有争议。SPAF Ⅲ(1997年)研究^［24］显示联用小剂量的华法林与阿司匹林不能有效预防卒中，还有可能增加出血危险。当采用小剂量华法林时INR则较低，当INR＜2.0特别是＜1.5时，华法林的抗凝作用显著下降，与INR≥2.0比较，其卒中机率大2～3倍，而出血事件未必减少。因而推荐应用调节剂量的华法林使INR维持在2.0～3.0之间对大多数患者是合适的。

总之，从上述研究提示华法林能有效预防房颤患者的缺血性卒中及全身栓塞，且并不增加死亡率，在预防缺血性卒中时华法林比阿司匹林为优。

房颤抗凝治疗在实践中的应用：尽管1992年以来美国几个权威医学组织(AHA、ACC)等反复强调对大多数房颤者应用调节剂量的华法林治疗，但迄今即使在美国，华法林应用于房颤患者中也为数不多，非心脏科医师及市郊患者应用更少，老年患者应用率更明显低于年轻患者^［25］