近年来随着缺血性心脏病研究的不断深入，人们对心肌细胞Na⁺/H⁺交换(Na⁺/H⁺ Exchanger,NHE)的特性、缺血和再灌注时的调节及抑制剂的应用进行了相应的研究。这些研究表明NHE是导致缺血和再灌注性心律失常发生的重要因素之一，NHE抑制剂拮抗这种心律失常的发生。

1.Na⁺/H⁺交换的特性

NHE由一个含疏水基的N-末端跨膜功能区和一个位于胞浆内含亲水基的C-末端环组成^［1］。在哺乳动物组织中目前发现6种NHEs，即NHE-1～NHE-6，在心肌可检测到NHE-1和NHE-6，主要是NHE-1。NHE-1为糖蛋白，分子量110 000道尔顿，基因位于染色体1p上，至少含70 000碱基对和12个外显子。NHE向细胞内转入1个Na⁺，同时转出1个H⁺而进行电中性转运，其激活不依赖于细胞膜电位水平，因此其转运功能不能用电生理技术检测^［2，3］。NHE细胞外Na⁺结合点也可与H⁺和Li⁺结合，表现为非特异性，但K⁺较Na⁺大而不能与之结合。细胞内pH值在生理范围时，NHE-1几乎不被激活，但是当pH值低于中性时它们可迅速被激活，与Na⁺/HCO₃^-同向转运，维持细胞内的pH值。此外，NHE还具有调节细胞的体积和经不同上皮转运Na⁺和酸根的作用。

2.Na⁺/H⁺交换在缺血和再灌注性心律失常发生中的作用

缺血激活NHE。不同的研究应用核磁共振、原子吸收质谱及离子选择性微电极技术等检测缺血状态下的心肌细胞浆内Na⁺浓度(Na_i)，尽管缺血程度或缺血方式不同，结果均显示Na_i升高，如灌注鼠心脏完全缺血20～30 min，Na_i增加200%～400%^［4］。但是，缺血时Na_i的升高仅在缺血导致细胞浆内pH(pH_i)下降时才出现^［4］。这是由于缺血时无氧酵解增加，导致胞浆内H⁺浓度增加，激活了NHE，排出细胞内的H⁺，同时向细胞内转运Na⁺，使Na_i升高。有研究应用核磁共振测定Langendorff灌注心脏的pH值和Na_i，缺血20 min，pH值减少到6左右，Na_i增加3倍。如果缺血前应用NHE阻断剂氨氯吡咪或特异性阻断剂双甲基氨氯吡咪灌注心脏，尽管pH值仍下降，但Na_i却无显著增加^［5］。有报道应用NHE特异阻断剂HOE-694和HOE-642不能阻断缺血单个心肌细胞Na_i的升高，这可能与单个心肌细胞代谢率较低有关。此外，NHE激活还与心肌状态有关，缺血时，跳动的心脏Na_i升高，静止的心脏Na_i不升高；兴奋的心室乳头肌Na_i升高，未兴奋的心室乳头肌Na_i不升高。缺血再灌注时，细胞外pH值恢复而pH_i仍低，这种pH梯度增加显著地激活了NHE，使缺血再灌注早期NHE活性明显增加^［6］。

缺血时神经体液对NHE的调节。缺血时NHE活性除受细胞内外pH值调节外，还受与缺血相关的神经体液调节。对鼠和豚鼠单个心室肌细胞的研究表明，α₁肾上腺能受体激动剂增加肌膜NHE的活性，α₁肾上腺能受体阻滞剂降低肌膜NHE的活性，即使在细胞外酸中毒情况下，β₁肾上腺能受体兴奋则抑制心肌膜NHE的活性^［7］。因此，内源性儿茶酚胺的作用取决于心肌膜上α₁和β₁肾上腺能受体的密度或利用度，后者受遗传、疾病状态和药物治疗等因素的调节，如心力衰竭时β₁肾上腺能受体上调，缺血时α₁肾上腺能受体活性增加。凝血酶是急性心肌缺血时冠状动脉内血栓形成的重要因素，升高的凝血酶通过其受体激活NHE^［8］。在鼠单个心室肌细胞和犬浦肯野纤维上，缺血时释放的内皮素可激活NHE^［9］。缺血时血管紧张素Ⅱ的升高也可激活NHE，但可能不是调节NHE的重要因素，其两个受体亚型(AT₁和AT₂)在调节NHE活性方面具有相反的作用^［10］。AT₁受体阻滞剂的应用和AT₂受体激动剂的应用均减少心肌缺血的损伤。最近研究表明卵磷脂和过氧化物也可激活心肌NHE。

NHE激活使胞浆Ca²⁺浓度升高。心肌缺血时，肌膜Na⁺/H⁺交换的激活是细胞内胞浆Ca²⁺浓度(Ca_i)增加的重要原因。一般情况下，Ca_i来源于L-型钙通道和肌质网 (SR)的释放，部分动物心肌也来源于反向的Na⁺/Ca²⁺交换。Ca_i的排出是通过肌膜上的Na⁺/Ca²⁺交换和SR上Ca²⁺-ATP酶转运，其中Na⁺/Ca²⁺转入3个Na⁺和转出1个Ca²⁺。研究发现缺血30 min后，细胞Ca_i增加，而SR内Ca²⁺没有减少，用咖啡因和毒胡萝卜素耗竭SR内的Ca²⁺后，在低氧状态下单个心肌细胞Ca_i仍升高，表明此时缺血Ca_i的升高不来源于SR释放的Ca^2+［11］。研究还发现缺血早期给经氰化物和2-脱氧葡萄糖处理的心肌培养细胞应用钙通道阻断剂维拉帕米，不影响心肌收缩，提示缺血早期钙通道阻断剂不影响Ca_i的升高。对去能量和低氧状态下心肌细胞应用钙通道阻断剂也不影响Ca_i的升高，而Ca_i的升高却依赖细胞外Ca²⁺浓度^［12］。从而提示缺血时在Ca_i的升高中，钙通道不起主要作用，可能与Na⁺/Ca²⁺交换有关。随后大量研究表明缺血时Na⁺/Ca²⁺交换的激活在心肌细胞Ca_i升高中起着重要作用。Na_i升高及其使膜电位的部分除极抑制顺向Na⁺/Ca²⁺交换，也可能激活了反向Na⁺/Ca²⁺交换，均使细胞Ca_i升高，H⁺与Na⁺竞争，也抑制顺向Na⁺/Ca²⁺交换。同时测定同一缺血标本，Na_i和Ca_i均升高，且Na_i的升高先于或与Ca_i几乎同时升高^［5］。此外，研究还表明顺向Na⁺/Ca²⁺交换(降低Ca_i)过度表达对心肌产生保护作用，反向Na⁺/Ca²⁺交换(升高Ca_i)过度表达对心肌产生损伤作用^［13］。进一步证明心肌缺血时肌膜NHE激活使Na⁺/Ca²⁺交换激活在升高Ca_i中起着重要作用。细胞内Ca²⁺超负荷激活瞬时内向电流，诱发心肌后除极活动，致触发性心律失常；同时还诱发心肌收缩，三磷酸腺苷(ATP)消耗增加，ATP敏感性钾通道开放，细胞动作电位时限缩短，为折返性心律失常的发生提供了基础。

3.Na⁺/H⁺交换抑制剂的抗缺血性心律失常作用

目前Na⁺/H⁺交换抑制剂主要包括氨氯吡咪及其特异性较高的衍生物5-N双甲基氨氯吡咪和5-N乙基异丙基氨氯吡咪，以及特异性更高的苯甲酰胍衍生物HOE-694、HOE-642(cariporide)、EMD-85131和EMD-96785(eniporide)的盐酸盐。它们主要作用于NHE-1。

氨氯吡咪有保钾利尿作用，具有Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物的特性，其抗心律失常作用与延长心肌不应期和升高血钾有关。近期研究发现氨氯吡咪及其衍生物5-N双甲基氨氯吡咪和5-N乙基异丙基氨氯吡咪可通过抑制NHE而具有抗缺血性心律失常作用。Scholz等^［14］首先观察了cariporide的抗心律失常作用，0.01～1μM的cariporide灌注离体搏动的鼠心脏，可减少缺血或再灌注时乳酸、肌酸激酶和乳酸脱氢酶的释放，继而减少心室颤动的持续时间和室颤发生率60%，而不改变左心室压及其变化、心率及冠状动脉血流量。预先服用等量的cariporide，也可有效抗冠状动脉闭塞所致的心律失常，5 min缺血和再灌注时，冠状动脉闭塞前、冠状动脉闭塞后5 min及闭塞时给鼠应用cariporide,均减少再灌注性室性心动过速和心室颤动的发生，并呈剂量依赖性。冠状动脉闭塞前应用cariporide需较小剂量(0.03～1 mg.kg^-1)，闭塞后或闭塞时应用需较大剂量(1～3 mg.kg^-1)，同时减少ATP和糖原的消耗，降低磷酸肌酸的升高，但不改变心电图上ST段的压低^{［14，15］}。提示心电图不能反映这种生化保护作用。有研究闭塞麻醉猪心脏冠状动脉左前降支远端20 min再灌注30 min制作缺血和再灌注动物模型，之前给猪应用安慰剂、Ⅰ类抗心律失常药物氟卡尼、Ⅲ类抗心律失常药dofetilide和NHE-1抑制剂cariporide，对照组缺血致死率60%，缺血和再灌注病死率90%，氟卡尼组缺血病死率达100%，dofetilide组缺血及其再灌注病死率与对照组相比无显著改变，cariporide组缺血病死率下降到10%以下，缺血和再灌注病死率下降到40%以下^［16］。

Hashimoto研究了NHE抑制剂对在体犬心脏的抗心律失常作用，除得到相似的结论外，还发现NHE抑制剂具有不加重或不诱发心律失常的特性，这对心律失常的长期治疗和缺血性心脏猝死的预防具有重要的意义。细胞内Ca²⁺超负荷是洋地黄致心律失常重要机制之一，但是NHE抑制剂对这种心律失常无直接作用，而钠通道阻断剂对其有效；对肾上腺素介导的心律失常，β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂可有效治疗，NHE抑制剂对其无作用；提示NHE抑制剂不作用于这些Ca²⁺的变化。同时NHE抑制剂对缺血予适应性心律失常无效^［15］。

4.Na