关键词： 索他洛尔；心房颤动；电生理学；频率依赖性

【摘要】目的应用心外膜标测技术观察索他洛尔对持续迷走性心房颤动(房颤)的效应并研究其对犬心房电生理特性的频率依赖性影响和终止房颤的作用机制。方法建立迷走神经性持续房颤模型,12只犬分别给予索他洛尔临床使用量(2 mg*kg^-1)和大剂量(6 mg*kg^-1,累积量为8 mg*kg^-1)两个剂量,观察该药对房颤的终止情况,同时在用药前后进行心房电活动实时心外膜标测及心房有效不应期的测量。结果索他洛尔2 mg*kg^-1负荷量可转复房颤16.7%，而6 mg*kg^-1可转复91.7%(P＜0.001)。转复时间分别为(20.3±1.2)min和(8.2±1.4)min。转复时血药浓度分别为(6.7±1.2)mg/L和(23.4±1.6)mg/L。当S₁S₁为400 ms时索他洛尔6 mg*kg^-1可使无迷走神经刺激情况下的心房有效不应期从(165±3)ms增至(235±9)ms，增加率为(43±7)%,折返波长从(18.5±1.8)cm增至(28.6±1.2)cm,增加率为(54.2±0.2)%。而S₁S₁为200 ms时,心房有效不应期从(135±5)ms增至(155±5)ms,增加率仅为(15±1)%,心房折返波长从(15.2±0.9)cm增至(17.6±0.4)cm,增加率仅为(15.8±7.4)%。在有迷走神经刺激情况下,当S₁S₁为400 ms时,6 mg*kg^-1的索他洛尔可使心房有效不应期从(65±5)ms增至(178±17)ms,增加率为(179±37)%,折返波长从(7.7±0.7)cm增至(22.1±0.4)cm,增加率为(186.1±21.2)%而当S₁S₁为200 ms时心房有效不应期从对照的(53±3)ms增至(110±10)ms,增加率仅为(110±19)%。折返波长从(6.1±0.5) cm增至(12.9±0.2)cm，增加率为(112.4±11.5)%。心房有效不应期和折返波长增加随刺激频率的增加存在反向频率依赖性(P＜0.01)。索他洛尔对心房传导速度无影响。结论索他洛尔可终止持续迷走性房颤,但需要较大剂量。索他洛尔通过增加心房不应期和折返波长而终止房颤,这种增加存在明显反向频率依赖性。该作用特点影响索他洛尔对房颤作用的效果。

Effects of d-sotalol on experimental sustained atrial fibrillation and its electrophysiologic mechanismsWANG Jinjun,HU Jianguo,GAO Minglan,et al.Shanxi Cardiovascular Institute,Taiyuan 030001

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy of d-sotalol on experimental snstained atrial fibrillation (AF) and effects on its rate-dependent action in atrium of dogs and to study its electrophysiologic mechanisms for terminating AF by using computer-based 112-electrode epicardial mapping system.MethodsUsing sustained cholinergic AF model,clinically used dose (2 mg*kg^-1) of d-sotalol and additional dose of d-sotalol (cumulative load 8 mg*kg^-1) were given to 12 dogs to assess the ability to terminate AF.Atrial epicardial electrophysiologic activities were mapped and atrial effective refractory period (AERP) were measured at four different basic cycle lengths (BCL) at baseline and after drug administration.ResultsD-sotalol of 2 mg*kg^-1 terminated AF by 16.7% and 6 mg*kg^-1 terminated AF by 91.7%(P＜0.001).Time of termination were (20.3±1.2) min and (8.2±1.4) min and cencen-tration for termination were (6.7±1.2) mg/L and (23.4±1.6) mg/L respectively for dose 2 mg*kg^-1 and dose 6 mg*kg^-1.During no vagal stimulation,d-sotalol of 6 mg*kg^-1 increased AERP by (43±7)% ［from （165±3） ms to （235±9） ms］and increased wavelength by (54.2±0.2)% ［from （18.5±1.8） cm to （28.6±1.2） cm］ at BCL 400 ms.But the dose incrlased AERP only by （15±1）% ［from （135±5） ms to （155±5） ms］ and increased wavelength only by （15.8±7.4）% ［from （15.2±0.9） cm to （17.6±0.4） cm］ at BCL 200ms.During vagal stimulation,d-sotalol of 6 mg*kg^-1 increased AERP by (179±37)% ［from （65±5） ms to （178±17） ms］ and wavelength by （186.1±21.2）% ［from （7.7±0.7） cm to （22.1±0.4） cm］at BCL 400ms.But same dose increased AERP only by （110±19）% ［from （53±3） ms to （110±10） ms］ and wavelength only by （112.4%±11.5）% ［from （6.1±0.5） cm to （12.9±0.2） cm］ at BCL 200 ms.Effects of d-sotalol on AERP and wavelength showed strong reverse rate dependence.D-sotalol had no effects on conduction velocity of atrium.ConclusionsD-sotalol could terminate vagotonic AF but larger dose were needed.D-sotalol terminated AF by increasing AERP and wavelength but with strong reverse rate dependence.Effects of reverse rate dependence on AERP and wavelength can limit drug efficacy against AF.

【Key words】SotalolAtrial fibrillationElectrophysiologyRate-dependence

索他洛尔(d-sotalol)具有非选择性β受体阻滞剂和Ⅲ类抗心律失常药物的性质。该药已进入我国^［1］。心房颤动(房颤)是临床上心律失常治疗难点^［2］。本组旨在探讨索他洛尔对房颤的影响及其电生理作用机制。

材料与方法

一、实验动物和一般手术

成年杂种犬,雌雄不拘,体重25±6.2 kg,吗啡(2 mg*kg^-1)和水合氯醛(100 mg*kg^-1)麻醉。手术分离左颈总动脉、左股动、静脉、双侧迷走神经备用,气管插管,呼吸机维持正压呼吸,保持血气在正常生理范围(氧分压大于90%,pH 7.38～7.44)。沿胸骨中线切开皮肤并剪断胸骨,暴露心脏。打开心包腔制作心包吊篮,将镶有112对微电极的5块塑料薄片固定在心房外膜上。在右心耳处插入两对不锈钢电极分别作记录和刺激用。插管于左颈总动脉并与换能器相连监测血压,体表肢体导联心电图监测供动态观察。

二、持续迷走性房颤模型的建立

本实验采用连续刺激双侧迷走神经为基础的房颤模型。上述手术完成后,分离双侧迷走神经,切断中枢端。将两对刺激电极分别平行插入双侧迷走神经的向心端中。诱发房颤:先由DS-9 F刺激器(美国产)发放脉宽0.1 ms,电压为5 V,刺激频率为5～7 Hz，恒压脉冲持续刺激双侧迷走神经,1 min后由数字式程控刺激器(美国产)用频率为10 Hz,电流强度为4倍心房阈值的串方波同时刺激右房持续2 s,如房颤诱发后可连续发作30 min以上者为成功模型。房颤的识别由体表肢体导联心电图来确认。有无迷走神经刺激,诱发房颤所采用的刺激程序相同。

三、测量指标和方法

本实验采用多道生理记录仪(美国Bloom公司产品)作实时动态观察,用MT-95000型多道记录仪(加拿大Astromed公司)进行记录。数字式程控刺激器(美国产)发放脉宽为4 ms,电流为2倍阈值的电脉冲,测量有效不应期。房颤发生时,当心室率小于90 bpm时用VVI起搏器(GBM 5880型)起搏心室。

有效不应期采用S₁S₁法,每15个基础刺激(S₁)后给一个期前刺激(S₂),S₂从舒张期自动反扫,步长为10 ms,当不能引起可传播冲动的刺激S₁S₂间期为有效不应期,S₁S₁周期采用400 ms,300 ms,250 ms和200 ms。心外膜的电信号通过滤波(30～400 Hz)和数字转换到电子计算机内,由其所带相应软件放大记录,实验后经人工分析校正伪差,计算机可自动绘出心房电活动标测图。图中可自动显示每一标测点的传导时间和等时图。传导速度(cm/s)可根据该图显示的传导时间和电极的实际距离算出，具体计算方法见图1。计算部位在最快传导方向上任何一点均可选用。对照和给药后选择同一点测量。

图1左图为由112对电极心外膜标测，计算机自动绘出的心房外膜激动顺序图S₁S₁实时记录为400 ms，等时线时差为10 ms。a、b、c、d为1例用于测量传导速度的四对电极。右图为该四对电极描记到的心外电图，图上所标数字为实际测到的传导时间。a到d点实际距离为18 mm，实际传导时间为17 ms，此时所计算的传导速度为106 cm/s。LAA＝左心耳；RAA＝右心耳；AVR＝房室环；X＝刺激部位四、实验设计

首先诱发房颤30 min作为持续房颤发作的对照。房颤停止后在无迷走神经刺激下测量各周期的心房有效不应期并标测传导速度,然后在持续刺激迷走神经的同时(强度与对照时相同)再测一遍上述指标。上述测量完成后再次诱发房颤5 min后静脉注入索他洛尔。第一剂量的负荷量为2 mg·kg^-1,维持量为1 mg·kg^-1.h^-1,负荷量15 min由注射泵注入。在开始给药后30 min内房颤终止者为药物有效,终止即刻抽血测量血药浓度并记录终止时间。房颤终止后立即开始测量上述指标。如房颤未终止者在开始给药后30 min后人工停止房颤,再行测量。第一剂量停止注入后1 h,再次诱发房颤,然<