1993年以前，由于遗传性抗凝血蛋白缺陷引起的静脉血栓栓塞，占总静脉血栓栓塞的5%～15%，大多与抗凝血酶(AT)，蛋白C(PC)和蛋白S(PS)缺陷有关。90年代中后期，新的与血栓形成有关的遗传性危险因子不断被发现，一方面，它强化了危险因素与血栓形成之间可能的病理生理联系；另一方面，它可被用来作为预测血栓形成或监测高凝状态的生物学指标。

1因子Ⅴ(FⅤ)基因多态性与血栓形成

1993年，Dahlbck等^［1］发现在家族性易栓症(Thrombophilia)患者血浆中存在一种对活化的蛋白C(APC)抗凝活性耐受的现象，并初步认为该现象与家族性易栓症有关。其后，许多作者证实该现象的本质为FⅤ基因单个点突变——即FⅤ基因10号外显子1691位核苷酸G→A的突变，引起506位氨基酸Arg→Gln突变。该突变(通称为FⅤ Leiden突变)使得FⅤa被APC裂解的速率减慢，凝血酶活性增强，从而血栓形成的危险加大。欧美多个研究中心的资料显示，FⅤ Leiden突变是静脉血栓形成的高危因素，在无症状的白种人中，该突变的发生率为6%，而在未经选择的初次发作的特发性深部静脉血栓形成患者，12％～20%系该突变的杂合子。说明FⅤ Leiden突变是静脉血栓常见的遗传危险因子。但有5％～10%的深部静脉血栓形成患者，表型分析存在APC耐受现象，而分子遗传学分析不能发现FⅤ Arg 506Gln突变，这一现象的发生有两方面的原因：①继发性APC耐受见于妊娠、狼疮样抗凝物，FⅧ活性增强，HR2单倍体等多种状态；②新的FⅤ基因突变如Arg 306Thr(也称FⅤ-Cambridge)，该突变1998年由Williamson等^［2］报道。Williamson等对17例静脉血栓形成患者，排除FⅤ Leiden突变后，进行FⅤ Arg306位点分析，结果发现其中1例患者存在Arg 306Thr突变并伴APC耐受，患者的Ⅰ级亲属中存在类似的基因和表型改变。随后，作者将该位点分析外延到585例静脉血栓栓塞患者及226名健康献血员，没有发现FⅤ Arg 306Thr突变，说明FⅤ-Cambridge在静脉血栓栓塞的发生率极低。FⅤ-Cambridge发现的意义还在于在FⅤ辅因子功能区域其它的基因点突变也可产生APC耐受。

除FⅤ Arg 306Thr突变外，来自中国香港的报道显示，对以前有过静脉血栓栓塞史患者的FⅤ基因Arg 306位点分析发现2例患者存在FⅤ Arg 306Gly(FⅤ Hong Kong)突变，由于这种突变不伴有APC耐受现象，故FⅤ Arg 306Gly多态性是否构成静脉血栓形成的危险因素，尚缺乏可靠的依据^［3］。来自中国大陆及台北的报道表明，FⅤ Leiden变异并不能解释中国人的遗传性APC耐受^［4］，也无法解释墨西哥混血儿的遗传性蛋白C耐受现象^［5］，提示FⅤ基因多态性存在人种差异。依据最近的推算，FⅤ Arg 506Gln等位基因在21000～35000年前即已存在，它发生在欧洲大陆殖民化以前，主要人种亚群独立性分类以后的时代。

1996年，FⅤ基因一种新的多态性变化——即FⅤ基因13号外显子4070位核苷酸存在A→G的转变被发现，这一点突变使得FⅤ B结构域1299位氨基酸发生His→Arg的置换，可影响循环FⅤ水平和与APC耐受现象相关。晚近，法国一研究组较详细分析了FⅤ A4070G突变与静脉血栓形成危险的联系。在排除了其它基因缺陷后(主要为FⅤ Leiden变异)，证实FⅤ A4070G是静脉血栓栓塞的危险因素，其中R2等位基因(G4070R2)可对抗活化的蛋白C现象(APCR)产生影响^［6］。

综上所述，FⅤ基因的几个多态性均与静脉血栓栓塞有关，但遗传性APCR现象的关键仍为FⅤ Leiden。故在筛选血栓形成危险因子的实验室检查方面，国际上仍常规推荐以FⅤ Leiden突变点筛查为主。

2凝血酶原基因3′UT-G20210A多态性与血栓形成

1996年，荷兰Leiden研究小组报道在凝血酶原基因3′端非翻译区的第20210位核苷酸G→A的突变与血浆凝血酶原水平增高有关，并且伴有易发静脉血栓形成倾向^［7］。具有该突变的杂合子血浆凝血酶原活性及抗原较无此类突变者增加大约30%。有资料显示，静脉血栓栓塞患者中此种突变的发生率(5.5%)是正常人群(1.2%)的4.6倍，并认为当排除静脉血栓形成的其它危险因素(FⅤ Leiden突变，PC、PS缺陷)，FⅡG20210A变异可使静脉血栓形成的危险性增加5倍。因此，认为该基因多态性是易栓症的危险因子。

FⅡG20210A变异与心、脑动脉血栓形成的联系尚无一致结论。Stefano等^［8］对一组缺血性脑血管病进行的研究提示FⅡG20210A变异是缺血性脑卒中的遗传危险因子，当具有杂合型FⅡG20210A基因突变，其缺血性脑卒中发生的危险增加4倍，若为纯合子突变，危险可加大至208倍。Longstreth等对美国西华盛顿州有脑卒中发作史的年轻妇女的研究提示，FⅡG20210A变异并非脑卒中的重要危险因素。我们对49例中国汉族缺血性脑卒中患者，46名正常人进行的FⅡG20210A分析结果表明，无论在脑卒中组，还是在正常人群，并不存在FⅡG20210A突变，提示FⅡG20210A突变并非汉族人缺血性脑卒中的危险因子，我们的资料中FⅡG20210A变异率几近0^［9］。这也与国外有关研究结果相吻合，即FⅡG20210A遗传多态性的发生率存在种族及地域差异，在白种人中约为1%～6%；而在非白种人，该等位基因杂合子发生率罕见，甚至缺如。

有作者报道年轻人的心肌梗死(MI)与FⅡG20210A有关，但也有持相反意见者。因此，FⅡG20210A突变作为静脉血栓形成的危险因子在白种人群中基本得到肯定,而与动脉血栓形成之间的联系依然脆弱。

3FⅦ基因多态性与动脉血栓形成倾向

FⅦ凝血活性(FⅦ∶C)变化作为MI的高危因素1993年由NPHS(Northwick Park Heart Study)组报道，但其他研究组未能“重复”出类似的研究结论。Cushman等^［10］报道血浆FⅦ∶C增加并不与增高的凝血酶原片段1～2或纤维蛋白原肽A浓度相关，这一发现提示，较高的FⅦ∶C浓度并不能代表体内的凝血平衡，凝血平衡不是缺血性心脏病(CHD)危险的重要决定簇。

确定FⅦ∶C是否累及到CHD的病理生理学的一种方式是研究凝血因子的遗传决定簇，如果FⅦ的遗传决定簇与MI无关，则可认为FⅦ仅仅是其它危险因素的标志，而不直接参与CHD的发病过程。1995年，美国Meilahun等^［11］报道FⅦ∶C决定簇系FⅦ∶C Arg 353→Gln。他们分析了189名正常成年妇女该位点的基因型分布频率，结果绝大多数为Arg/Arg基因型，该基因型的平均血浆FⅦ∶C较Arg/Gln基因型的FⅦ∶C高出16%，作者认为，妇女的FⅦ基因型是FⅦ∶C水平的重要决定簇。其后，Ghaddar等^［12］观察了FⅦa，FⅦ基因多态性，空腹和餐后三酰甘油水平与亚临床型颈动脉粥样硬化之间的联系，结果发现FⅦa水平受FⅦ基因353位多态性影响，FⅦa水平在Arg/Arg基因型高于Arg/Gln，或Gln/Gln基因型，FⅦa及基因多态性与亚临床型的颈动脉粥样硬化无相关性。而在意大利家族性MI“病例-对照”研究提示，具有R353Q纯合子基因型者，FⅦ水平降低，罹患MI的危险较低。上述结果的不一致可能由于人种的差异所致。

4F基因多态性与静脉血栓形成

1998年，有研究发现Fa-亚单位基因的2号外显子G→T核苷酸转换(结果为Val34 Leu)对MI具有“保护”效应和易发颅内出血倾向。机制为Val34 Leu转变改变了位于F的凝血酶激活的“密码子”部位，从而干扰了纤维蛋白的交联^［13］。随后Catto等^［14］研究了F基因多态性与静脉血栓形成之间的联系。作者选择了221例具有静脉血栓栓塞(VTE)的患者，以254名健康人作对照，同时分析了FⅤ Leiden变异和FⅡG20210A变异，结果显示VTE患者F Val/Val基因型为63%，对照为49%；Val/Leu基因型在患者组为31%，对照组为42%(P=0.007)；FⅤ Leiden杂合子在VTE患者为11%；FⅡG20210A突变仅见于3例患者。进行对数回归分析后，作者认为：没有证据说明FVal 34 Leu基因型，FⅤ Leiden突变，FⅡ G20210A突变，在性别、年龄之间存在相互作用；在F Val 34 Leu中的Leu等位基因，是避免静脉血栓栓塞形成的保护因素。Franco等^［15］对189例DVT患者和187名年龄、性别、种族配对的正常对照进行了F Val 34 Leu和F 46C→T突变频率分析，结果与上述作者报道的结果类似，即F突变的发生率在正常人组(9.6%)明显高于DVT组(1.6%)，提示F Val 34 Leu是拮抗静脉血栓形成的保护因素；而F46C→T多态性并非DVT的遗传危险因子。

5遗传性异常纤维蛋白原血症与血栓形成