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【摘要】目的通过对20例恶性淋巴系统肿瘤患儿的治疗，探索左旋门冬酰胺酶(L-ASP)安全、有效的用药方式，指导临床治疗。方法将20例患儿随机分为每天用药组及隔天用药组，两组均用8次L-ASP，每次6 000 KU/m2(1 KU=1 IU)静脉滴注，每次用药前检测血清中L-ASP活性及其底物门冬酰胺水平，以比较两种用药方法的差异性，并观察其不良反应之差异。结果每天用药组血清中L-ASP谷值水平明显高于隔天用药组(P＜0.01)；两组门冬酰胺最低浓度的平均水平及分布情况差距不大(P＞0.05)；每天用药组消化道反应、血清清蛋白水平下降及ALT(GPT)升高的发生率明显高于隔天组(P＜0.05)。结论隔天每次L-ASP 6 000 KU/m2静脉滴注为安全、有效的用药方法。
Comparative pharmacokinetic study of two different ways of using L-asparaginase as the main drug in combination chemotherap
WANG Yaoping,JIANG Hui,XIE Xiaotian, et al.
Shanghai Pediatric Medical Center, Shanghai Second Medical University, Shanghai200092
【Abstract】ObjectiveTo search for a safer and more effective way of using L-asparaginase as the main drug in combination protocol.MethodTwenty children with lymphoid malignancies were randomly divided into two groups: Group A and Group B, for L-asparaginase therapy. Group A: Leunase 6 000 KU/m2，continuous intravenous injection every day for 8 times；Group B:Leunase 6 000 KU/m2，continuous intravenous injection every other day for 8 times. Blood samples were collected every day for group A and every other day for group B and serum L-asparaginase and L-asparagine levels were tested.Results①The pre-treatment mean value of serum L-asparaginase in group A was significantly higher than that in group B (P＜0.01).The levels of L-asparaginase in group A tended to increase day by day during the therapeutic course while those in group B without increasing tendency. ②The L-asparagine levels and their dynamic changes were not significantly different between the two groups (P＞0.05).ConclusionThe administration of Leunase by continuous intravenous injection every other day is a much safer and effective protocol and worthy of recommendation.
【Key words】AsparaginasesLymphatic diseasesPharmacokinetics
淋巴系统恶性肿瘤是危及儿童生命的主要恶性肿瘤。近年来由于应用以左旋门冬酰胺酶(L-ASP)为主的联合化疗［1-3］，预后有了明显改观，完全缓解(CR)率达98％以上，5年以上无病生存率已大于70％。L-ASP的作用机制为使对左旋门冬酰胺为必需营养素的淋巴系统肿瘤细胞，通过L-ASP的作用，分解而减少宿主血中左旋门冬酰胺，使肿瘤呈营养障碍以抑制增殖。L-ASP进入中国市场多年，疗效肯定。现国内基本存在每天和隔天应用两种用药方法。我们通过检测用了L-ASP后，血中L-ASP的活性及其底物（左旋门冬酰胺）的水平，比较两种用药方式在治疗儿童淋巴系统肿瘤中的药代动力学特点及临床不良反应，以探索L-ASP安全、有效的用药方式，指导临床治疗。
病例和方法
1病例20例淋巴系统恶性肿瘤患儿［19例急性淋巴细胞白血病（ALL），1例非霍奇金淋巴瘤Ⅳ期］，其中男15例，女5例，中位年龄8岁（2～14岁），相继于1997年6月～1998年1月入住本协作组各医院，随机分为两组（每组10例)。两组基本联合用药方案均相同，为泼尼松＋柔红霉素＋长春新碱，在此基础上再加L-ASP（日本协和发酵工业株式会社产品）。A组：L-ASP 6 000 KU/m2，每天静脉滴注，共8天；B组：L-ASP 6 000 KU/m2，隔天静脉滴注，共8次。每例患儿在每次静脉滴注L-ASP前1～2小时抽静脉血3 ml，以3 000×g离心5分钟，分离血清，共8次（第1次为治疗之前，后7次为治疗中）。分离出的血清等分为A、B两份。A部分（400 μl）立即加100 g/L磺基水杨酸100 μl充分混匀，以进行脱蛋白处理，然后在常温下以3 000×g离心5分钟，取出上清液，－80 ℃冰箱保存。整个处理过程尽量在15～20分钟内完成，此标本用于测定天门冬酰胺浓度；B部分（400 μl）立即置于－80 ℃冰箱中保存，用于测定L-ASP活性（到此为止标本的前处理工作由各协作医院完成，以下正式实验部分在上海市卫生防疫站中心实验室进行）。
2L-ASP活性测定［4，5］将100 μl血清加于900 μl 0.044 mmol/LL-ASP缓冲液中，在37 ℃中孵育45分钟，然后加入245 g/L 三氯醋酸250 μl，离心沉淀后取500 μl上清液加到纳氏（Nesslers）溶液中（纳氏试剂由上海市卫生防疫站提供），混匀放置10分钟，然后用Shimadzu UV260紫外比色计比色，波长450 nm，然后将读得的吸光度与按标准浓度(0.01，0.02，0.04，0.05，0.10，0.50，1.00，2.50 mmol/L)所作的硫酸铵-纳氏标准曲线所得的吸光度相比较，按每分钟释放出的氨的微克分子数作为酶活性单位。
3门冬酰胺测定按Lenda等报道的方法［6］，用RP-HPLC技术检测血清中门冬酰胺水平，并用RF535仪，在波长455 nm及波长335 nm处作荧光读数，将此测定值与按标准浓度0.10，0.25，0.50，1.00，5.00，10.00，50.00，100.00 μmol/L作的标准曲线所得的读数作比较。本方法测定限度为0.1 μmol/L。
4评估标准［5］谷值是指前一次输注L-ASP后接着应用L-ASP前血中门冬酰胺酶的活性和门冬酰胺的浓度。生理情况下，血门冬酰胺水平约为40.00 μmol/L。患儿治疗前门冬酰胺值在正常范围内，用L-ASP后门冬酰胺缺乏程度分级：完全缺乏为≤0.1 μmol/L；几乎完全消失为＞0.1～0.5 μmol/L；中度减少为＞0.5～1.0 μmol/L；轻度减少为＞1.0～40.0 μmol/L；不减少为＞40.0 μmol/L。将两组所得的结果，进行t检验。
结果
1两组L-ASP活性水平比较在每天序贯应用L-ASP前测得的L-ASP活性为（2 110±349）U/L（10例患儿70份标本中位值2 250 U/L），发现每天用药组体内L-ASP酶水平有日渐增高的趋势；隔天序贯应用L-ASP前测得的L-ASP活性为（695±92）U/L（10例患儿68份标本中位值554 U/L），隔天用药组体内L-ASP酶水平分布较均匀，无增高趋势。提示每天用药组的L-ASP活性谷值水平的平均值明显高于隔天用药组（P＜0.01）。
2两组门冬酰胺水平比较
2.1每天序贯应用L-ASP前测得的门冬酰胺水平为（0.49±0.05） μmol/L（10例患儿69份标本中位值0.46 μmol/L）；隔天序贯用药组所测得的门冬酰胺水平为（0.45±0.06）μmol/L（10例患儿69份标本中位值0.43 μmol/L）。
2.2根据评估标准：每天序贯应用L-ASP组，门冬酰胺完全缺乏率为1.5％（69份标本中1份），几乎完全消失率为59.4％（69份标本中41份），中度缺乏率为39.1％（69份标本中27份）；隔天序贯用药组，完全缺乏率为5.8％（69份标本中4份），几乎完全消失率为56.5％（69份标本中39份），中度缺乏率为37.7％（69份标本中26份）。提示两组每次用药前测定的门冬酰胺最低浓度的平均水平及分布情况的差距不大（P＞0.05）。
3两组不良反应比较每天用药组纳差6例，恶心、呕吐6例，血清清蛋白降低3例，ALT(GPT)升高7例；隔天用药组纳差7例，恶心、呕吐4例，ALT升高3例。以上结果提示，每天用药组的消化道反应、血清清蛋白水平下降及ALT(GPT)水平升高的发生率均明显高于隔天组（经U检验，P＜0.05）。
讨论
从本研究结果可以看出，虽然每天用药组患儿血清中L-ASP活性较隔天用药组高2倍以上，但血清中门冬酰胺水平同隔天用药组相近，亦只不过达到几乎完全消失标准。提示如以门冬酰胺水平作为一个效果指标，隔天用药组已可达到足够低的门冬酰胺的水平，故在临床治疗上，隔天用6 000 KU/m2 的L-ASP剂量已经足够。同时，每天用药组的不良反应发生率明显高于隔天用药组，这与每天用药组所达到的过高的酶活性有关系。故提示：隔天用L-ASP 6 000 KU／m2静脉滴注为安全、有效的方案，值得推荐应用。
参考文献
1Sallas SE,Hitchcock BS,Gelber R,et al.Influence of intensive asparaginase in the treatment of childhood non-T-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res,1983,43：5601-5607.
2Broome JD. L-asparaginase:discovery and development as a tumor-inhibitory agent.Cancer Treat Rep,1981,65 Supp14:111-114.
3Chabner BA.Enzyme therapy:L-asparaginase.In: Chabner BA,Collins JM,eds.Cancer chemotherapy.Principles and practice.Philadelphia:J B Lippincott Company,1990. 397-407.
