关键词： 外周血干细胞移植；红细胞再生障碍，纯；血浆置换；红细胞生成素

摘要目的报道1例患者异基因外周血干细胞移植(allo-PBSCT)后发生纯红细胞再生障碍(PRCA)，用血浆置换术和红细胞生成素(Epo)治疗获得成功，并进行文献复习。方法1例M2a急性非淋巴细胞白血病患者完全缓解后进行allo-PBSCT。供体为其胞妹,血型A型,受者O型;预处理方案包括全身照射和环磷酰胺,应用甲氨蝶呤和环孢霉素A预防移植物抗宿主病。移植后发生PRCA,于＋103天给予血浆置换和Epo治疗,血浆置换每周2次，共5次,每次2000ml,Epo3000U,每天1次,皮下注射。结果于移植后131天网织红细胞达到0.01,＋154天Hb达110g/L,网织红细胞为0.02。骨髓象正常,红系占0.25,BFU-E和CFU-E均在正常范围。停用Epo后随访5个月，造血一直正常。结论allo-PBSCT后PRCA患者联合应用血浆置换和Epo，红系造血可恢复正常。

Pure red cell aplasia after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation:a case report and literature review

LI ChengwenHAN MingzheFENG Sizhouet al.

Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, CAMS and PUMC, Tianjin 300020

Abstract Objective To report a case of post-allogeneic peripheral blood stem cell transplantation(allo-PBSCT) pure red cell aplasia(PRCA) and the treatment outcome. Methods A patient with acute non-lymphoblastic leukemia(M2a) was treated with allo-PBSCT. His post PBSCT PRCA was treated with plasmapharesis(2～3 times weekly) and Epo(3 000 U/day,subcutenously). Results Reticulocyte count(Ret) recovered to 0.01 at day＋131 and hemoglobin reached 110 g/L at day＋154.Erythroid cells in the bone marrow recovered to 0.25,and BFU-E and CFU-E within normal range. This normalized hematopoiesis remained for over 5 months after the cessation of Epo. Conclusion Post allo-PBSCT PRCA can be successfully treated with plasma exchange and Epo.

Key words Peripheral blood stem cell transplantation Pure red cell aplasia Plasmapharesis Erythropoietin

纯红细胞再生障碍(PRCA)是异体外周血干细胞移植后少见的并发症之一,主要发生于ABO血型主要不相合的患者,表现为移植后红细胞系种植延迟,持续贫血,红细胞输注频率增加,网织红细胞减少甚至消失,骨髓缺乏有核红细胞。我们报告1例患者异基因外周血干细胞移植后发生PRCA，经治疗后好转，并对有关文献进行了复习。

病例资料

患者,男,38岁。于1996年9月无明显诱因出现双下肢疼痛,小腿肿胀,半月后上述症状加重,并出现胸闷、胸痛、咳嗽、发热、痰中带血,经当地医院检查发现颌下及腹股沟淋巴结肿大,胸骨无压痛,右肺闻及干、湿口罗音,心率110次/min,肝肋缘下3cm,脾肋缘下未及,双下肢腓肠肌肿胀、触疼。血象:WBC20.9×109/L,Hb135g/L,BPC61×109/L。骨髓增生极度活跃,粒系0.86,其中原始粒细胞0.75。诊断为急性非淋巴细胞白血病(ANLL)M2a型。1996年10月10日给予DA方案[柔红霉素(DNR)40mg/d,共3天;阿糖胞苷(Ara-C)200mg/d,共7天]治疗,症状好转,但骨髓未获得完全缓解(CR)。于1996年12月9日入我院进一步治疗。入院后采用MA方案(米托蒽醌10mg/d,共3天;AraC2g/m2,每天2次，共3天)达CR。其后又用MA方案强化治疗1个疗程,HA方案[高三尖杉酯碱(HHT)6mg/d,共7天；AraC300mg/d，共7天]2个疗程,Vm26(Vm26100mg/d，共3天）或EA（Vp16100mg/d，共3天;AraC200mg/d，共5天)巩固3个疗程。1997年7月1日移植其HLA匹配胞妹经粒细胞集落刺激因子(GCSF，Kirin公司产品)动员的外周血干细胞。方法为皮下注射GCSF10μg ^. kg－1 ^. d－1,连用6天,于第5和第6天应用COBE血细胞分离机采集供者外周血单个核细胞(MNC)。预处理方案为全身照射(TBI)＋环磷酰胺(CTX)(TBI10Gy,肺8Gy;CTX60mg ^. kg－1 ^. d－1,共2天)。输注的MNC6.39×108/kg,CFUGM1.6×106/kg,CD34＋细胞5.8×107/kg（采用间接免疫荧光法测得)。移植物抗宿主病(GVHD)的预防为:甲氨蝶呤(MTX)15mg/m2,第1天，10mg/m2,第3，6天;环孢霉素A(CsA)1mg ^. kg－1 ^. d－1,静脉滴注,口服时改为4mg ^. kg－1 ^. d－1。移植后于第5天开始应用GCSF(300μg/d),WBC＞2×109/L时停用，50天后CsA逐渐减量,每周减量5％。WBC于移植后第8天降为零,持续2天。移植后＋12天WBC＞1.0×109/L，＋14天ANC＞0.5×109;BPC超过20×109/L和50×109/L分别为移植后＋27天和＋35天。移植后15天骨髓增生活跃,粒系0.855,红系缺如,巨核细胞9个。

移植后3个月内患者一直自觉乏力、纳差,Hb波动于70g/L,网织红细胞为0,常输血维持。血型为O型,抗A和抗B效价分别为8和4。染色体核型检查为供体型。多次骨髓检查均显示红系缺如。骨髓祖细胞培养:CFUE28/105MNC[正常值(80～100)/105MNC],BFUE22/105MNC[正常值(75～86)/105MNC],CFUGM47/105MNC[正常值(43～62)/105MNC]。诊断为PRCA。于移植后103天对患者进行血浆置换和Epo治疗,当时Hb72g/L,网织红细胞为0。血浆置换每周2～3次,每次置换血浆

2000ml,共进行5次,置换前后复查血凝素滴度无明显改变。Epo3000U,每天1次,皮下注射。于移植后154天Hb达110g/L,网织红细胞0.02,骨髓检查增生活跃,粒系0.415,红系0.25,呈大致正常骨髓象。骨髓干细胞培养示CFU-E、BFU-E、CFU-GM在正常范围。血型由O型转变为A型,抗A抗体消失,抗B效价为8。停用Epo治疗,随访至1998年5月,患者血象一直正常,未再输血。

讨论和文献复习

骨髓移植(BMT)后尤其ABO血型主要不相合移植后可发生免疫造血异常并发症,发生率为20％。HLA相合的alloBMT中ABO血型主要不相合进行移植者占10％～20％,其中约1/5～1/15患者发生PRCA^[1,2]。Bar等^[2]报道alloBMT患者258例中,44例为ABO血型主要不相合(17％),其中30例供者为A型而受者O型,6例发生PRCA。ABO血型不合不是BMT的禁忌症,移植后移植排斥率、GVHD发生率或ABO血型不合相关死亡率未见升高^[1,3]。

综合近10年文献报告，allo-BMT后发生PRCA有以下特点:①供者血型为A,受体为O型者发生率最高,占90％;②移植物中去除红细胞或T淋巴细胞与PRCA发生无关;③alloBMT后PRCA多在移植后3个月内发生,持续时间不一,平均(198±129)天;④PRCA的发生机制不明,可能与同种血凝素增高有关;⑤某些患者可自然缓解。

allo-BMT后PRCA发病机制可能与以下几个方面有关:①ABO血型主要不相合:即受体外周血中具有与供者红细胞血型抗原起反应的血凝素。较多报道显示ABO血型主要不相合移植后红细胞种植延迟比ABO血型相合移植多见,与移植后宿主抗供体同种血凝素滴度呈正相关^[4，5]。体外实验表明，CFU-E80％和BFU-E50％表达血型A和B抗原,移植后血凝素滴度高的血浆可抑制CFU-GM和CFU-E生长^[6]。在PRCA期间骨髓CFU-E大量减少或消失,BFU-E中等减少。但也有报道ABO血型主要不相合移植后发生PRCA患者抗供体血凝素滴度不高,认为不能单纯以血凝素滴度的高低来预测红细胞的恢复,可能还存在其它的机制,而移植后持续高滴度的血凝素可能提示PRCA发生。②其它抗体:部分ABO血型主要不相合移植后PRCA患者,当血凝素滴度下降后贫血仍持续存在,可能与其它抗体存在有关,如患自身免疫性疾病患者移植后可能还存在作用于多能干细胞和已分化的幼红细胞的抗体^[7]。③病毒感染:人微小病毒B19感染可选择性抑制红系祖细胞。BMT后感染B19病毒也可导致PRCA的发生^[8]。④CsA:较多的临床资料显示移植后发生PRCA者均用CsA预防GVHD,而未加用MTX,推测CsA是PRCA发生的危险因素之一。CsA是一种免疫抑制剂,主要作用于T淋巴细胞,可维持受体血凝素水平。此外,CsA对致敏淋巴细胞再次接触抗原后的增殖能力无影响^[9,10]。

某些移植后PRCA患者不经治疗可自然缓解,如持续存在PRCA则需积极治疗。有学者认为尽管有严重GVHD发生的危险性,应尽快停用CsA^[11]。血浆置换或吸附过滤可直接从血浆中清除导致PRCA的血凝素,对血浆中存在抗体的患者可作为首选疗法^[4，5]。对于疗效欠佳的患者应及时更换其它治疗或加用其它药物。ATG/ALG作为免疫抑制剂已用于PRCA的治疗。Barta等^[12]和Roychowdhury等^[7]分别用ATG15mg ^. kg－1 ^. d－1和20mg ^. kg－1 ^. d－1对2例Epo和大剂量丙种球蛋白无效的PRCA患者进行治疗，红系造血恢复正常。ATG治疗的机制未完全明了,可能是补体依赖的细胞溶解作用破坏产生血凝素抗体的B淋巴细胞,此外，ATG对淋巴细胞具有丝裂原活性并通过诱导造血生长因子释放而对BFUE有刺激作用^[13,14]。尽管移植后PRCA患者血浆Epo浓度增高,但单用Epo或联用其它药物对PRCA治疗有效。可能是高浓度Epo可中和血凝素,此外，Epo对骨髓红系的刺激作用可对抗免疫介导的对红系生成的抑制作用。Epo剂量为50U ^. kg－1 ^. d－1或150U ^. kg－1 ^. d－1,每周3次,皮下注射。治疗后10天