例1，男性，13岁。急性淋巴细胞白血病(ALL)缓解2个月，双侧睾丸肿大数天，于1995年10月5日再次入院。复查骨髓，原淋+幼淋细胞占0.055；血常规、尿常规、肾功能均正常；肝功能AST(GOT) 1234nmol^.s^-1/L，ALT(GPT) 1934nmol^.s^-1/L。用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)1.0g/m²，于24小时滴完，并用0.6mol/L碳酸氢钠静滴，除进食外静脉补液1700ml/m²，在MTX滴完后12小时开始用甲酰四氢叶酸(CF)进行解救，首次27mg/m²，以后12mg/m²，每12小时1次，共6次。在HD-MTX治疗第7天患儿口腔粘膜出现多处溃疡，次日发热38℃左右，即给予庆大霉素口腔湿敷，CF稀释液滴入口腔，2天后胸背部出现红色充血性皮疹伴瘙痒，白细胞降至1.4×10⁹/L，血小板61×10⁹/L，尿常规红细胞(++)、白细胞少许、颗粒管型2～3个/HP，此后高热、口腔粘膜大面积溃破、鼻出血、呕吐暗黑色血块、尿液呈暗红色，至第14天因大量口鼻出血而死亡。

例2，男性，10岁。高危ALL缓解18个月于1996年3月11日入院，入院体检及各项化验检查除咽部充血外均在正常范围。用MTX 3.0g/m²在20.5小时滴完，同时静滴碳酸氢钠，口腔内滴入CF稀释液，除进食、饮水外静脉补液2000ml/m²。在MTX滴完后12小时开始CF解救，首剂30mg/m²，以后15mg/m²，每6小时1次，共6次。治疗后第5天患儿上腭粘膜有一芝麻大小溃疡，次日开始发热、口腔溃疡面扩大，即又给CF肌注，15mg/m²，每6小时1次，共7次。口腔溃疡继续发展，体温持续39～40℃，至第13天时出现血便，前臂、颈部皮肤见出血点，白细胞降至0.8×10⁹/L，血小板25×10⁹/L，复查肝功能正常，尿素氮8.09mmol/L，血培养阴性，经用泰能、大扶康，多次输血，输注浓缩白细胞、人血免疫球蛋白、G-CSF、大剂量多种维生素等支持和口腔护理，至第16天粘膜溃疡开始好转，体温逐渐正常，第22天口腔溃疡基本愈合。

例3，男性，15岁。高危ALL缓解4.5个月，于1996年7月18日再次入院。入院时体检及血、尿常规，骨髓涂片，肝、肾功能检查均正常。给MTX 2.0g/m²，在24小时滴完，MTX滴完后8小时予CF解救，首剂27mg/m²，以后12mg/m²，每12小时1次，共6次。并静脉补液2600ml/m²，碱化尿液，每隔2小时口腔滴入CF稀释液。治疗后第4天开始发热伴咽痛、腰背酸痛，2天后腹泻，以后大便呈柏油样，并出现口唇破溃，齿龈红肿，咽部充血，面部、颈部、胸腹部皮肤灼热伴瘙痒，至第8天时口腔粘膜广泛肿胀、局部溃疡，全身皮肤散在大片红斑，部分伴有水疱。尿道口、肛门均现暗红斑及糜烂坏死灶。在用广谱抗生素同时给予地塞米松、葡萄糖酸钙、息斯敏及西米替丁等治疗，同时给CF解救，每6小时1次，共4次。第12天白细胞、血小板分别降至0.8×10⁹/L和44×10⁹/L，此后口腔溃疡、咽喉肿痛逐日加重，进水困难，体温持续38～40℃，皮肤疱疹转为黑色斑块，腹痛不止，排暗红色稀便，复查肝、肾功能正常，虽经全力支持治疗及护理病情未见好转，于第17天自动出院。

讨论：HD-MTX疗法对髓外白血病的发生起了积极的预防作用,但也可产生严重的不良反应。为预防不良反应的发生，必须及时进行CF解救，同时给予足量的液体和碳酸氢钠以碱化尿液，促进体内MTX的排出。这3例发生严重不良反应的原因主要是水化不足。

复习文献资料，结合临床体会，我们认为在治疗中应选择血、尿常规，肝、肾功能均正常的患者，在强调充分水化、碱化尿液的同时，还应注意：①HD-MTX滴注时间不宜过长，总剂量宜控制在12～15小时滴完。因MTX毒性的大小与高浓度的药物在血液中持续的时间长短呈正相关。静滴HD-MTX血药浓度达高峰时间＜30分钟，在紧接着的12小时末，血药浓度降低之前，MTX已能覆盖整个细胞的S期，达到治疗目的。②HD-MTX静滴前8小时用长春新碱，使大量细胞同步进入细胞周期中的S期，以利血液中高浓度的MTX在短时期内最大限度地发挥作用，缩短投药时间，减少药物不良反应的发生。③在治疗开始后1周内应密切观察皮肤粘膜的反应，一旦发现溃疡，应及时追加CF解救并积极对症处理。④有咽部充血、局部粘膜破损者应暂缓HD-MTX治疗。⑤HD-MTX治疗时可同时静滴地塞米松，以防过敏反应的发生。

收稿：1998-01-07

(校对：徐丽娟)