多发性骨髓瘤(MM)是以产生免疫球蛋白的浆细胞恶性增殖为特征的肿瘤。近年来随着分子生物学技术的应用和B细胞发育分化途径的阐明，对其发病机制的研究，取得了令人鼓舞的进展。现就此领域的几个主要问题的研究进展作一介绍。

1骨髓瘤细胞的起源尽管MM患者骨髓中大量积聚的主要是恶性浆细胞，但这些细胞本身的增殖指数并不高。此外，除了终末期患者之外，外周血中极少有恶性浆细胞出现，而在很早期的MM患者，其骨髓中就受到广泛累及。因此，人们推测存在骨髓瘤细胞的前体细胞，并为此做了大量工作。为了更好地介绍这些工作，有必要简要回顾正常浆细胞的生成过程。

1.1正常浆细胞的发育、分化及调节因素^［1］：浆细胞由B淋巴细胞分化而来，而B细胞起源于造血早期祖细胞。造血早期祖细胞发育分化为浆细胞可分为两大阶段。第一阶段是在中枢免疫器官骨髓中完成的，它不依赖于抗原的刺激。第一阶段又可分为5个时期，即早期的Pro-B细胞、晚期的Pro-B细胞、Pre-B细胞、不成熟B细胞和成熟的B细胞。每一时期都受到共受体(co-receptor)和细胞因子的调节。早期Pro-B细胞主要通过c-kit与干细胞因子结合而粘附于基质表面，获得进一步增殖和分化信号；晚期的Pro-B细胞则在基质细胞分泌的IL-7作用下增殖、分化为Pre-B细胞；处在Pre-B阶段的细胞，其免疫球蛋白重链(IgH)基因发生重排，并在胞浆中表达免疫球蛋白的μ链蛋白；随后，免疫球蛋白轻链基因重排，细胞进入不成熟B细胞阶段，表达表面膜IgM；表面膜IgM阳性的细胞离开骨髓窦状毛细血管，随后进入血液循环，并表达表面膜IgD,这些同时表达膜IgM和IgD的B细胞就是成熟B细胞。由于未受抗原刺激，又被称为处女B细胞(virgin b)。它们如果未受抗原刺激，则在几周内死亡。循环到外周免疫器官淋巴结中的B细胞如接受到指间细胞(interdigitating cells)提呈的抗原刺激，则被激活分化为分泌IgM的浆细胞(此称初级免疫反应)或记忆性B细胞。记忆性B细胞进入初级淋巴滤泡并再次接受树突状细胞提呈的抗原刺激引起次级免疫反应。在这一过程中B细胞必须接受辅助性T淋巴细胞分泌的细胞因子如IL-4、IL-5、IL-6、CD_40L(CD₄₀配基)等作用和提供辅助信号才能激活、增殖和分化为浆细胞。其中IL-4和CD_40L主要与其激活有关，IL-5、IL-6主要与其增殖有关。在上述过程中，B细胞依次发育为生发中心母细胞，生发中心细胞(初级淋巴滤泡变为含生发中心的次级淋巴滤泡)。生发中心母细胞不表达表面IgM，其IgH基因通过类别转换(class switch)使B细胞表面表达IgG、IgA等，成为生发中心细胞。其中表达低亲和力膜型免疫球蛋白的生发中心细胞不久即凋亡，而表达高亲和力者则进一步分化为记忆细胞或幼浆母细胞。幼浆细胞则随循环并归巢(homing)至骨髓，分化为浆细胞，分泌大量抗体。

1.2免疫球蛋白的基因^［2］：免疫球蛋白分别由独立的重链基因(IgH)和轻链基因(IgL，κ或λ)编码。其中胚系IgH由大约90个可变区基因(VH)、31个多样性基因(diversity,D)和6个连接基因(JH)组成。在产生免疫球蛋白过程中，首先发生D-J重组，继而V-D-J重组。在初级免疫反应中产生的免疫球蛋白是由V-D-J基因与恒定区基因Cμ连接后编码的IgM；在次级免疫反应中，发生类别转换才生成IgA、IgG和IgE。在免疫球蛋白分子重链和轻链可变区中，都分别有三个互补决定区(complementary determinating region,CDR),它们是抗体分子中氨基酸随抗原变化而变化的区域，尤以CDR3为著。在IgH中，CDR1和CDR2由VH基因编码，CDR3由VH的3′端、D基因和JH的5′端共同编码。在B记忆细胞产生过程中，细胞由于继续受到树突状细胞提呈的表面抗原的刺激，其免疫球蛋白可变区基因要发生体细胞突变(somatic hypermutation),籍此B细胞接受抗原的选择，使以后产生的抗体与抗原的亲和力大大增强。体细胞突变主要是在末端脱氧核苷酸转移酶的作用下，将另外的核苷酸插入VH-D和 d-JH连接处，也可通过核酸酶作用，使上述连接处核苷酸缺失等。

1.3骨髓瘤细胞前体细胞：B细胞发育、分化过程中的哪一个阶段发生恶变，继而进一步分化为恶性浆细胞，是临床和科研人员一直关注的焦点之一，概括起来有以下几种细胞可能充当骨髓瘤细胞的前体细胞。

1.3.1造血干细胞：依据主要有：MM患者中非整倍体浆细胞可以表达粒-单系抗原和巨核系及红系抗原。此外，有人从MM患者外周血中分选出CD₃₄⁺细胞，经聚合酶链反应扩增和序列分析表明，这些细胞与骨髓中的瘤细胞的免疫球蛋白基因CDR3序列居然是相同的^［3］。尽管该文作者认为这是瘤细胞前体细胞重新表达CD₃₄分子，获得增殖能力的失真现象^［4］，但却提醒人们在选用CD₃₄⁺细胞对MM患者进行外周血造血干细胞移植时，应注意防止瘤细胞前体细胞的污染。

1.3.2Pre-B细胞：不少研究者利用抗独特抗体证实MM患者Pre-B细胞表达与恶性浆细胞产生的M蛋白相同的同种型和独特型的免疫球蛋白，因此，认为MM的恶变可能发生在Pre-B细胞阶段^［5］。但有人认为这些细胞是通过Fc受体与抗M蛋白独特型抗体结合的。也有人指出这些B细胞表达的独特型可能是与M蛋白的独特型有交叉反应^［4］。

1.3.3B记忆细胞、幼浆细胞或浆细胞^［3，4］：鉴于抗独特型抗体技术在骨髓瘤细胞起源研究中可能存在的缺陷，不少研究者改用重组DNA技术从基因水平寻求这一问题的答案。序列分析表明，MM患者外周血中部分B细胞CDR3区域与骨髓瘤细胞CDR3区域序列相同；它的JH基因取用方式与成人B细胞相似；其CDR3的平均长度为15个密码子，而胎儿的B细胞CDR3的平均长度小于11个密码子，说明骨髓瘤细胞的IgH基因在CDR3区有核苷酸插入，发生了体细胞突变。进一步研究非随机性体细胞突变同样也发生在IgL基因，并且主要以替代插入的方式进行。这一结果强烈揭示骨髓瘤细胞起源于已经有过抗原选择的细胞。此外还发现，MM在疾病进展过程中不再进一步发生体细胞突变，也无克隆内变异^［4］。这与起源于生发中心的母细胞的滤泡性淋巴瘤有明显不同。以上结果揭示骨髓瘤细胞起源于已经发生体细胞突变，但在恶变之前体细胞突变已经完成的细胞。换言之，骨髓瘤细胞起源于B记忆细胞或幼浆细胞或浆细胞。

2IL-6引起骨髓瘤细胞增殖的细胞内信号途径发现IL-6是人类骨髓瘤细胞的关键性生长因子已整整10年^［6］，但对IL-6与骨髓瘤细胞结合后的细胞内信号转导途径的阐明则是近三四年的事。现在已经清楚，骨髓瘤细胞内生长信号的转导取决于由2个IL-6分子、2个IL-6R分子和2个糖蛋白(gp)130分子形成的六聚体。其中gp130的胞浆部分是至关重要的，而IL-6Ra链的胞浆部分则不是必需的^［7］。gp130是细胞因子受体超家族的成员，其胞浆部分含277个氨基酸残基，近膜区有2个保守的细胞因子受体家族基元(motif) box1和box2,从近膜区开始依次有6个酪氨酸残基(Y1～Y6)。在IL-6作用于细胞并与IL-6Ra和gp130形成复合物后，使JAK(Janus kinase)家族成员JAK1、JAK2和TyK2激活，启动各信号转导途径，如：JAK-STAT(singal transducer and activator of transcriptor)途径、RAS-MAPK(mitogen activatied protein kinases)途径。其中box1和box2对gp130激活JAK是必需的。Y2对于激活RAS-MAP途径中SHP-2(又称PTP1-D、SHPTP-2、PTP2C和SyP)是必需的。Y3～Y6中任一分子则可激活STAT3，STAT3激活后可诱导bcl-2表达，阻止细胞的凋亡。SHP-2激活后通过连接蛋白(adaptor protein或docking protein)连接依次使SOS、RAS、ERR2等信号蛋白激活，促进细胞的有丝分裂^［7］。最近一组研究显示，在骨髓瘤细胞系和新分离的骨髓瘤细胞及IL-6依赖的B9细胞中,IL-6信号可引起STAT1、STAT3及Shc磷酸化，但前二者与上述细胞的增殖无关,只有Shc磷酸化可促使其与SOS连接,并促进MAPK的磷酸化。MAPK的反义寡核苷酸可抑制IL-6诱导的细胞增殖^［8］。

3癌基因、抑癌基因与MM发生、发展的关系

3.1IgH易位与MM:位于14q32的IgH基因易位的发现是近两年来MM的分子生物学研究的重要进展。研究表明,IgH易位在MM中是非随机性的特异性分子遗传学变化,在骨髓瘤细胞系和新分离的骨髓瘤细胞中分别占91%^［9］和73%^［10］。采用双色荧光原位杂交技术检测结果表明,MM中的易位模式与其它造血系统肿瘤如急性早幼粒细胞白血病中t(15;17)和慢性粒细胞白血病中的t(9;22)不同,其伙伴染色体(partnerchromosome)有多种,如t(11;14)、t(8;14)、t(14;18)、t(7;14)、t(4;14)、t(14;19)、t(6;14)和t(1;14)^［10］。与IgH交互易位的基因亦有半数已被克隆并阐明其功能,如t(4;14)引起位于4p16.3的纤维母细胞生长因子受体3基因的突变和激活,并过度表达^［11］;t(11;14)则使位于11q13的周期素D1(cyclin d1)基因被激活;t(6;14)使位于6p25的干扰素调节因子4(IRF4,又称MUM1基因,即multiple myeloma oncogene 1)过度表达,而IRF4在此之前已被证实可以调节B细胞的增殖与分化^［12］。此外,在MGUS和浆细胞白血病患者中,上述分子遗传学改变的概率与MM类似,提示IgH易位是MM中发生较早的事件^［10］。另有人发现IgH基因不同的易位模式与MM的临床表现或生物学性质有关,如t(11;14)的患者其瘤细胞具有小裂细胞的特征;t(8;14)常见于IgA类MM;t(7;14)的患者恶性浆细胞表达粒-单系抗原^［10］。这些发现对于进一步深入研究MM的发病机制提供重要的线索。相信在不久的将来，这方面的研究还会有新的发现。

3.2RAS，c-myc基因与MM：RAS基因<