自体造血干细胞移植(AHSCT)包括自体骨髓移植(ABMT)和自体外周血干细胞移植(APBSCT),自80年代中期开始应用于血液系统恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤(MM)的治疗。近年来的临床研究资料表明,AHSCT治疗MM,不仅具有独特的治疗优势,而且取得了令人鼓舞的治疗效果。我们将近年来AHSCT在治疗MM方面的主要进展作一综述。

1MM治疗的现状以及AHSCT治疗MM的优势和疗效MM至今仍被认为是不能治愈的恶性血液病,自然病程为6～12个月。近年来研究发现,由于骨髓瘤细胞分子遗传学上的某些变化,如与细胞凋亡抑制有关的癌基因(bcl-2或突变的p53)的高表达产物,可阻碍化疗药物诱导的细胞凋亡,从而导致骨髓瘤细胞对化疗药物的耐受^［1］;此时采用标准剂量的化疗方案如MP(马法兰+泼尼松)方案或在其基础上联用其它细胞毒药物进行化疗往往疗效甚差^［2］。临床资料也显示,MM患者经有效化疗后,生存期也只有24～50个月,中位生存期仅3年,完全缓解(CR)不超过5％。

采用异基因骨髓移植(Allo-BMT)治疗MM尚存在不少障碍。首先,由于MM患者发病年龄较大(中位年龄60～65岁),受年龄、HLA匹配同胞供者等条件所限,符合治疗条件的MM患者约为7％,至今全世界接受Allo-BMT治疗的MM患者总数仅500余例。对MM患者采用Allo-BMT治疗的最大障碍是移植相关死亡率很高。最近,Gahrton等^［3］报道了150例接受Allo-BMT治疗的MM患者,其中55％～60％在移植后1年内死亡;Bensinger等^［4］也有类似报道。尽管移植物中的免疫活性细胞发挥着特有的移植物抗骨髓瘤(GVM)效应,MM患者Allo-BMT后的晚期复发亦不少见^［3,4］。因此,多数学者认为Allo-BMT仅适用于预后不良又具备移植条件的高危MM患者。

AHSCT治疗MM有其独特优势,并取得了较好的疗效。ABMT治疗MM患者的移植相关死亡率是15％～20％,近年来,APBSCT发展迅速,其治疗MM的移植相关死亡率已很好地控制在5％以下,与常规化疗的相关死亡率无显著性差别,而且APBSCT治疗MM的CR率已达30％～40％,显著高于常规化疗^{［2,5～8］}。最近，欧洲BMT协作组报道了一组回顾性的病例对照研究资料，189例接受Allo-BMT治疗的MM患者和189例接受AHSCT治疗的MM患者的中位存活期分别为18个月和34个月,二者的移植相关死亡率分别为41％和13％,均有显著差异^［9］。同样,美国阿肯色大学医学中心进行的一项配对分析研究资料显示:63例接受过Allo-BMT治疗的MM患者的无病生存期(EFS期)和总生存期(OS期)显著低于63例接受AHSCT治疗的MM患者,前者的EFS期和OS期分别为8个月和10个月,而后者分别为27个月和48个月;比较在移植后60天内的移植相关死亡率,Allo-BMT显著高于AHSCT,前者为25％,而后者仅为2％^［10］。与Allo-BMT相比,AHSCT的年龄限制也较宽。接受Allo-BMT治疗的MM患者年龄一般＜50～55岁,因为随着年龄的增加,其移植相关死亡率显著升高。相比之下,AHSCT尤其是APBSCT则显示出很高的安全性。最近,Barlogie等^［2］进行了一项APBSCT治疗MM的配对分析研究，结果显示,年龄＜65岁组(67例)和年龄≥65岁组(67例,其中年龄最高达75岁)的中位OS期分别为47个月和44个月,二者无显著性差异(P=0.2)。肌酐＞177μmol/L组(23例)和肌酐≤177μmol/L组(46例)的中位OS期分别为16个月和30个月,二者无显著性差异(P=0.09)。Tricot等^［11］也认为,即使70岁高龄且伴有肾功能不全的MM患者,也可以采用预处理方案为马法兰200mg/m²的APBSCT,由于马法兰不需经肾脏排泄,因而较为安全。

Jagannath等^［12］报道，自1990年起,对初诊的MM患者(其中2/3患者未经治疗,另1/3患者采用常规化疗方案不超过1个疗程)设计了一套包括采用无交叉耐药的化疗方案进行诱导治疗和2次APBSCT在内的治疗方案,称为“完整治疗”。诱导治疗首先采用连续3个疗程的VAD(长春新碱、阿霉素、地塞米松)方案,接着再用大剂量环磷酰胺,并随即采集并冻存足够2次移植所需的外周血干细胞,然后用EDAP(足叶乙甙、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂)方案。诱导治疗结束后在3～6个月内完成2次APBSCT。第1次APBSCT采用的预处理方案为马法兰200mg/m²,对其中达部分缓解(PR)以上者,3～6个月后再按相同预处理方案进行第2次APBSCT;对未达PR者,第2次APBSCT的预处理方案改为马法兰140mg/m²+全身照射(TBI);2次移植结束后用干扰素维持治疗。至1996年共有231例MM患者进入此项研究,其中年龄＞50岁者占51％,Ⅲ期以上患者占53％,β₂-微球蛋白＞3mg/L者占55％,肌酐≥177μmol/L者占10％。有84％的MM患者完成了第1次APBSCT,有71％的MM患者(164例)完成了第2次APBSCT。统计分析231例患者的疗效,经3个疗程VAD方案化疗后,CR率为5％,诱导治疗结束后CR率达15％,第1次APBSCT后CR率为26％,第2次APBSCT后CR率达38％,PR率达81％。统计已完成2次移植的164例MM患者的疗效,其CR率和PR率分别为48％和94％,EFS期和OS期分别为43个月和62个月,中位CR期为54个月。以上结果表明采用“完整治疗”方案能显著提高疗效。

法国MM协作组(IFM)报道了一项随机试验研究结果^［13］。对200例年龄≤65岁的MM患者首先连续应用4个疗程标准剂量的VMCP/VBAP(长春新碱、马法兰、环磷酰胺、泼尼松/长春新碱、卡氮芥、阿霉素、泼尼松)方案进行诱导治疗,然后随机分为2组(每组100例),以比较ABMT(预处理方案用马法兰140mg/m²和TBI800cGy)和继续应用上述标准剂量化疗方案进行化疗的疗效。结果显示,前者EFS和OS期分别为27个月和60个月以上,CR率为22％;后者的EFS期和OS期分别为18个月和37个月,CR率仅为5％。最近,美国阿肯色大学医学中心有选择地进行了配对分析研究^［8］,以比较接受“完整治疗”的MM患者(116例,年龄≤ 70岁,至少追踪18个月)和接受标准剂量VAD方案化疗的MM患者(116例,年龄≤ 70岁,作为美国西南肿瘤协作组试验的一部分)的治疗结果。两组患者的年龄,β₂-微球蛋白及肌酐水平无显著差异。结果显示:前者的PR率达86％,EFS期和OS期分别为49个月和62个月,而后者的PR率仅为52％，EFS期和OS期仅分别为22个月和48个月,该结果说明采用清髓性大剂量化疗加连续2次APBSCT能更有效地清除MM患者体内的骨髓瘤细胞。

2AHSCT治疗MM的最佳时机目前多数学者认为,对MM经常规化疗后疾病进展或复发,再进行AHSCT抢救性治疗的疗效,要显著低于MM初诊后即行AHSCT治疗的疗效^［14］,因而主张对新确诊的MM,经诱导治疗后即行清髓性大剂量化疗加APBSCT,因为这时一方面通过大剂量化疗减少了外周血受骨髓瘤细胞污染的程度,另一方面,大剂量化疗对外周血干细胞(PBSC)起动员作用,有利于采集到足够量的PBSC。

3MM患者经AHSCT治疗后造血功能重建的关键因素临床研究发现,MM患者经APBSCT治疗后造血功能恢复的快慢,首先与回输的CD₃₄⁺细胞数量呈正相关(一般认为,须回输CD₃₄⁺细胞数至少达2×10⁶/kg体重,才能保证造血功能的迅速恢复)^［15］;其次,也与移植前接受标准剂量化疗的时间(特别是与应用对造血干细胞有损伤性的烷化剂如马法兰、卡氮芥等)以及对骨髓区骨胳进行放射治疗的时间长短呈负相关^［15］。

4预后因素Barlogie等总结了他们7年来AHSCT治疗542例MM(其中72％患者完成了2次AHSCT)的经验,采用多变量回归分析后发现有利的预后因素是:染色体组型无异常(尤其是无第11，13号染色体的异常),β₂-微球蛋白≤2.5mg/L,C-反应蛋白≤4mg/L,移植前的治疗时间≤1年,对诱导治疗的反应良好(移植前瘤细胞减少＞50％),乳酸脱氢酶≤190U/L,MM患者的上述各因素都是独立的对AHSCT后的EFS期和OS期有利的预后因素^［2,8,16］。Barlogie等根据移植前3个最主要的有利预后因素(无细胞遗传学改变,β₂-微球蛋白≤2.5mg/L,移植前的治疗时间≤1年)将上述542例MM患者分为危险性截然不同的4个组。147例低危组患者具备上述3个有利预后因素,其EFS期为39个月,OS期超过72个月;具备其中2个有利预后因素的患者共241例,其EFS期为28个月,OS期为48个月。具备其中一个有利因素的患者共125例,其EFS期为16个月,OS期为24个月。29例高危组患者不具备其中任何一个有利因素,预后不良,其EFS期为8个月,OS期为11个月。对预后不良的高危MM患者,AHSCT的疗效欠佳,如果条件允许,可能要采用其它的有一定风险的治疗手段如Allo-BMT。

5移植后复发的预防与治疗为了减少MM患者AHSCT治疗后复发的风险,有学者提出,通过体外阳性选择CD₃₄⁺干细胞进行体外净化,也有学者认为,移植后应给予维持化疗,可选用对MM移植后复发患者行抢救性治疗中疗效显著的一些化疗方案如DCEP(地塞米松、环磷酰胺、足叶乙甙和顺铂)方案或选用α干扰素维持治疗^［17］,还可考虑在MM患者第2次AHSCT时混合输注一定比例的来源于患者双亲及HLA半相合同胞的HLA半相合骨髓细胞,以期产生GVM效应而不发生严重的移植物抗宿主病(GVHD)。对AHSCT治疗后复发的MM患者,只要造血干细胞功能仍保持正常(最简易的判定指标是血小板计数＞150×10⁹/L,还可考虑进行化疗或第2次甚至第3次AHSCT。

6MM患者的AHSCT治疗与继发性骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(MDS/AML)近年来,有关霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤患者接受AHSCT治疗后继发MDS/AML的文献时有报道,从而使人们关注AHSCT治疗MM是否也存在继发MDS/AML等血液系肿瘤的问题。最近研究发现在AHSCT治疗前曾接受标准剂量化疗≤ 1个疗程的71例MM患者和≥1年的117例MM患者中,有7例患者显示出MDS/AML的细胞遗传学和(或)细<