血细胞的生成及其调控涉及生命科学中的许多热点问题，如细胞的增殖、分化、迁移、发育、成熟、衰老、凋亡、癌变，也涉及细胞因子及其受体的相互作用与信号传导，细胞与细胞、细胞与基质的相互作用等。同时，许多血液恶性肿瘤、造血障碍性疾病、遗传性血液病等也与造血调控异常密切相关。因此，国内外学者对此领域的研究十分关注，近年来，在生理性及病理性造血调控研究方面也取得了明显的进展。

造血干细胞的性能及调控依然是造血调控的主要研究领域之一。随着CD₃₄、CD₃₈、HLA-DR、CD_45RA、CD₇₁、CD₃₃、c-kit、CD_W90等细胞分化抗原的发现，单克隆抗体及细胞分选技术的不断发展，使得造血干/祖细胞的定量分析和分离纯化成为可能，对其性能与调控的研究也得以进一步深入。一方面对不同来源(骨髓、外周血、脐血)或不同亚群(如CD₃₄^＋CD₃₈^－、CD₃₄^＋CD₃₈^＋HLA-DR^－等)的造血干/祖细胞性能、细胞周期分布、细胞因子受体表达等有了更清楚的认识；另一方面通过FL(Flt-3配基)、Tpo、SCF、GM-CSF、G-CSF、Epo等细胞因子的不同组合，利用不同的细胞亚群，加用TGF-β、MIP-1α、TNF-α、LIF等负调控因子，基质细胞的支持，持续灌注培养等手段，可以大量地扩增造血细胞，尤其是CD₃₄^＋CD₃₈^－、LTC-IC、SRC、CFU-GEMM等早期造血祖细胞，同时，不同细胞因子的组合还可诱导CD₃₄^＋造血干/祖细胞定向分化和扩增为红系、粒系、巨核系/血小板、NK细胞、淋巴细胞、树突状细胞(dendritic cells)等功能细胞。这在细胞增殖分化的基础研究以及肿瘤细胞净化与自体造血干细胞移植、脐血造血干细胞移植、造血支持治疗、肿瘤免疫治疗、基因治疗等领域具有十分重要的理论价值和广阔的应用前景。

细胞因子及其受体的相互作用与信号传导是造血调控研究的另一热点领域。细胞因子与受体的纯化、克隆、功能研究等不断有新的进展，其中自发性突变(spontaneous mutation)或靶向性基因敲除 (gene knock-out) 的遗传缺陷小鼠成为人们了解细胞因子及其受体功能的最佳模型。Epo及 EpoR基因敲除后的小鼠表现出相似的表型，即严重贫血、胎肝红系造血完全受阻、胚胎死亡，但卵黄囊仍有部分红系造血存在，且BFU-E、CFU-E的发育未受明显影响，从而说明Epo及EpoR是体内造血及胚胎发育必不可少的配体和受体，也提示卵黄囊造血及早期红系祖细胞的发育可能还有别的调控因子存在。G-CSF、Tpo及其受体基因的敲除也同样导致了严重的粒系造血障碍或血小板减少。因此，上述三种细胞因子及其受体是正常造血的基本调控因子。相反，GM-CSF和IL-3在体外具有重要的造血活性，但其基因缺陷的小鼠却并未表现出明显的造血障碍，说明此类细胞因子对体内的造血可能不是必需的。对细胞因子受体的功能研究也有了较大的进展，配体引起的受体寡聚化可通过JAK激酶、Src和Zap70、PI-3激酶或从受体到细胞核的直接信号传递——STAT等途径传递细胞因子信号，促使细胞分裂、增殖。但这些信号传递途径被激活的具体细节、细胞分化或活存的调控机制、受体信号传导的终止等分子事件至今尚未明了，某些现象还缺乏合理的解释，如Epo、GH、IL-2等细胞因子介导的细胞增殖主要依赖JAK激酶通路，但IFN信号传递也是利用JAKs途径，但却产生了强烈的抗增殖效应。此外，趋化因子(如PF4、IL-8、MCP-1、MIP-1α、NAP-2等)及其受体在造血调控中的作用也引起了人们的关注，对其深入研究将有助于阐明更多的造血负调控机制。

造血微环境主要包括基质细胞、细胞外基质分子(ECM)、细胞粘附分子(CAM)及各种正负调控因子等，造血微环境对于造血干细胞的增殖与自我更新，造血细胞的迁移与定位，各系祖细胞的发育、分化与成熟等均具有十分重要的调控作用。各种Integrins、Ig超家族分子、Selectins等CAM间的相互识别，各种蛋白多糖(PGs)如HSPG、CS、HC等对细胞因子的富集作用，各型胶原、糖蛋白(如Fn、Lm、Hn、TSP等)与造血细胞的定位、分化、成熟、释放等方面的研究均取得了明显进展，但微环境调控造血的具体分子机制，造血干细胞自我更新的调控，细胞与细胞、细胞与ECM相互作用的分子事件等问题至今仍无明确的答案。

在造血调控研究不断深入的同时，对许多血液系统疾病发病机制的认识也更加明了，从而产生了一些全新的治疗策略。如急性早幼粒细胞白血病存在特异染色体t(15;17)和t(11;17)所致的PML-RARα和PLZF-RARα融合基因，而PML-RARα融合基因的蛋白产物是全反式维甲酸和三氧化二砷作用的靶位点，二者可调变和降解PML-RARα蛋白，触发细胞的分化和凋亡，从而为肿瘤的“靶向性治疗”开创了新的途径。此外，良性红细胞增多症、Laron综合征、SCID综合征、严重先天性中性粒细胞减少等疾病均发现有EpoR、GH-R、IL-2R γ链、G-CSF-R等的基因突变，或寡聚化和激活受阻，或JAK3基因突变等，这些研究进展使得此类疾病的诊断与治疗出现了曙光。

因此，造血调控的研究一方面为认识生命科学的许多基本问题提供了重要的研究模型和理论；另一方面在血液系统疾病、恶性肿瘤、遗传性疾病等的发病机制研究、诊断、治疗和预后判断中均具有十分重要的意义。一些新的诊断技术、诊断指标、治疗方案等也有赖于基础研究的进展。积极开展造血调控的研究，尤其是加强基础研究与临床应用的结合，将大大提高我国血液系统疾病、肿瘤、遗传性疾病等的诊治水平，并将促进相关学科的进步。

(收稿：1998-01-12)

(校对：张志方)