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1 CsA治疗再障的疗效
1.1 疗效：1995年第37届美国血液学年会总结CsA治疗再障有效率为50%～60%。我们汇总国内外有关应用CsA治疗368例再障的报道，其总有效率为57%,其中SAA为60%，慢性再障(CAA)为59%，纯红再障(PRCA)为48%。单用CsA有效率为51%，与一种或两种药物(雄激素、ATG、rhG-CSF及Epo等)合用为53%,与三种或以上药物合用为69%。
1.2 影响疗效的因素：
1.2.1 患者的性别和年龄:应用CsA治疗再障，不同性别间反应率与生存率无显著差异［1］，而且并无年龄限制。Bacigalupo［2］与Rosenfeld［3］曾分别以16岁与20岁为界，比较年少与年老患者对CsA反应率及生存率的不同,结果显示年龄不影响CsA的疗效。
1.2.2 患者的病情：用CsA治疗SAA、CAA的有效率基本相同,而PRCA的有效率较低。Rosenfeld［3］分析治疗时中性粒细胞绝对计数(ANC)≤0.2×109/L与ANC＞0.2×109/L两组
sAA患者对CsA治疗反应的区别,前组早期死亡率高于后组，12个月时的反应率两组相同。 bacigalupo等［2］的结果表明WBC≤5×109/L组患者对CsA反应率显著低于WBC＞5×109/L组(P =0.002),生存率亦显著降低(P=0.003)。
1.2.3 患者诊断时骨髓涂片中红粒两系细胞的比例(E/G)：Nakao等［4］分析了30例经CsA治疗的再障患者的临床资料,发现该组患者的E/G值为0.15～5.26(正常为0.33),对CsA有反应者的E/G显著高于无反应者(P=0.004),而且E/G＞0.60组18个月内对CsA的反应率显著高于E/G≤0.60组(P＜0.001)。多变量分析也表明E/G同CsA的疗效明显相关(P=0.03)。
1.2.4 应用CsA前的治疗及诊治间隔：一部分再障患者在应用CsA治疗前曾接受了雄激素、ATG/ALG及rhG-CSF，无效后更换为CsA；一部分初诊即应用CsA。总的来看，CsA对此两类再障患者的疗效相当［5］。患者从初诊到应用CsA治疗不同间隔的患者在对CsA反应率上无明显差异［4］。
1.2.5 CsA的剂量与疗程：应用CsA治疗再障，剂量多在5～10mg*kg-1·d-1，或调整剂量使血中CsA浓度为200～400μg/L［3］，或使肌酐水平≤基础值的150%［5］，副作用大时再降低CsA剂量。从开始应用CsA到显效(网织红细胞计数增加)一般至少需要2个月［4］，长者可达3年，还有需要持续应用CsA的依赖患者［6］。部分停CsA后复发者继用CsA仍然有效［3,6］。
1.2.6 随访时间：应用CsA治疗再障的疗程较长且因人而异，故随访时间长短不一(3个月～5年)。多数报道表明,有效率随随访时间延长而提高，这提示CsA的起效时间较长。
1.2.7 CsA与ATG/ALG：Young等［7］认为，CsA与ATG/ALG作用机制不同，二者结合将提高有效率，许多临床应用证明了这一点。Tong等［8］通过实验得出推断，CsA有效的再障患者发病机制不同于ATG/ALG有效者。
1.3 CsA的副作用［1］：CsA的常见副作用有肝、肾功能损害，上消化道反应，高血压以及多毛、齿龈增生、疲劳、肌肉痛等，这些都随CsA的减量及停用而减轻或消失。
tooze［9］报道1例再障患者经CsA治疗后有效，但发展为阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。2 CsA治疗再障的机制
2.1 CsA与T细胞：许多人在应用CsA治疗再障时，检测了患者治疗前后T细胞亚群的分布及变化(T3、T4、T8及T4/T8),结果为治疗前T4、T4/T8下降，治疗后上升， t3、T8的变化报道不一致［10］。CsA治疗PRCA亦有效［1］。多数学者认为CsA能调节再障中失衡的T细胞亚群使之正常,这种调节通过CsA对T细胞增殖、分化与功能的影响而发生，其中包括对淋巴因子生成的调节。
2.2 CsA与白细胞介素2(IL-2):异常升高的IL-2能协同T细胞、γ干扰素(IFN-γ)抑制造血从而导致全血细胞降低［11,12］。部分再障患者的IL-2及其受体(IL-2R)水平显著高于正常对照，且同病情呈正相关［13］。Leonard等［1］认为,CsA主要作用是抑制T细胞生成IL-2,阻断细胞毒性T细胞对IL-2的反应性激活,还可能阻断T细胞IL-2R的表达。我们的研究表明，近半数SAA患者IL-2与其可溶性受体(sIL-2R)水平高于正常人,经CsA治疗后IL-2、sIL-2R水平显著下降［14］。
2.3 CsA与IFN-γ：IFN-γ在体内外都有造血抑制作用。经有丝分裂原刺激的SAA患者的淋巴细胞上清液中IFN-γ水平升高。Orosz提出CsA能抑制T细胞生成IFN-γ，因 csA治疗后再障患者的淋巴细胞体外IFN-γ生成正常。Nakao等［15］在检测了23例再障患者CsA治疗前骨髓单个核细胞(BMMNC)IFN-γ的表达(检测其mRNA扩增),结果显示，13例CsA治疗有效患者中有12例治疗前可检测到IFN-γ的mRNA;无效患者中仅3例可检测到(P=0.003）；7例有效患者中4例的IFN-γ mRNA消失。由此得出：①某些再障患者的BMMNC表达IFN-γ基因并伴随IFN-γ的过度生成而抑制造血；②CsA能抑制T细胞生成IFN-γ，解除其对造血的抑制；③治疗前检测再障患者BMMNC的IFN-γ基因表达可预测患者对于CsA的反应。
2.4 CsA与粒-巨噬细胞集落(CFU-GM)形成:Tong等［8］研究了CsA对SAA患者BMMNC体外CFU-GM生长的作用，3例用CsA治疗有效,其BMMNC体外经CsA孵育后，CFU-GM生长比治疗前平均增加2.4倍；ALG治疗有效者及正常人的变化不明显。这说明SAA患者对CsA治疗有效者其BMMNC在体外对CsA也有效，而对ALG治疗有效者其BMMNC在体外对CsA无效。
2.5 CsA与HLA基因：Nakao等［16］认为某些再障患者单用CsA有反应,提示免疫机制在其发病中有重要作用。为了弄清楚CsA依赖患者对CsA的反应性是否同一定的HLA-Ⅱ类基因相关，Nakao等测定了59例用CsA治疗的再障患者的HLA-Ⅱ等位基因。结果显示，26例有效患者中13例为CsA依赖者，其中10例有HLA-Ⅱ等位基因单倍型：DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602；另13例非CsA依赖者都没有该单倍型；而且有该单倍型的再障患者对CsA的反应率(71%)明显高于另一单倍型——HLA-DR2:DRB1*1502-DQA1*0103-DQB1*0601(36%)(P＝0.043)及没有HLA-DR2的患者(35%)(P=0.033)；三组患者在年龄、病情及病程方面都无显著差异。
综上所述，CsA是治疗再障的有效药物;再障患者本身的病理特征(如白细胞计数、E/G、sIL-2、sIL-2R、IFN-γ水平)及CsA的用法［剂量、疗程与ALG/AT G和(或)促造血药并用］影响其临床疗效；CsA治疗再障的机制为：①调节T细胞亚群比例;②抑制T细胞表达IL-2R、生成IL-2及T细胞对IL-2的反应性;③抑制T细胞生成IFN-γ及IFN-γ对造血的负调节；④间接提高CFU-GM生长。以上各方面作用可能同一定的HLA-Ⅱ类基因相关。
参 考 文 献
1 Leonard EM,Raefsky E,Griffith P,et al.Cyclosporine therapy of aplastic anemia,
congenital and acquired red cell aplasia.Br J Haematol,1989,72:278-284.
2 Bacigalupo A,Broccia G,Corda G，et al.Antilymphocyte globulin,cyclosporin,
and granulocyte colony-stimulating factor in patients with acquired severe
aplastic anemia(SAA):a pilot study of the EBMT SAA working party.Blood,1995,
85: 1348-1353.
3 Rosenfeld SJ,Kimball J,Vining D, et al.Intensive immunosuppression with
antithymocyte globulin and cyclosporine as treatment for severe acquired aplastic
ane-mia.Blood,1995,86:3058-3065.
4 Nakao S,Yamaguchi M,Takamatsu H,et al.Relative erythroid hyperplasia in the bone
marrow at diagnosis of aplastic amaemia: a predictive marker for a favourable
response to cyclosporine therapy. Br J Haematol,1996,92:318-323.
5 Schrezenmeier H,Sclander M,Raghavachar A.Cyclosporin A in aplastic anemia——
report of a workshop. Ann Hematol,1992,65:33-36.
6 Stoppa AM,Vey N,Sainty D,et al.Correction of aplastic anemia complicating
paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: absence of eradication of the PNH clone
and dependence of response of cyclosporin A administration.Br J Haematol,1996,
