编者按韩德五教授近20a来研究肠源性内毒素血症在肝病发生发展中的作用，提出了肝功能衰竭发病机制的“肠源性内毒素血症学说”．本文梗概地介绍了该学说的中心内容，重点论述了肠源性内毒素血症所致“继发性肝损伤”的临床根据，本刊欢迎大家对此学说进行学术研讨与争鸣.

中国图书馆分类号R575

Subject headingsliver disease; liver failure/pathophysiology; endotoxemia

近年来，肠源性内毒素血症(IETM)与肝病的关系日益受到重视．动物实验证实各种实验性肝病多伴有IETM．临床观察也表明，尽管对各种急、慢性肝炎、重症肝炎、肝硬变与肝癌患者IETM发生率报道不一，但肝病时存在程度不等的IETM已得到公认.

然而，关于IETM在肝炎重症化和慢性化中的作用在体研究甚少．所获的资料多来自外源性内毒素注射给动物或体外细胞培养所作的观察．在临床多为散在的资料，系统研究较少．我们对急、慢性肝炎所导致的肝功能衰竭提出了“肠源性内毒素血症学说”^［1，2］．但缺乏有力的临床依据．为此，整理此材料以利此学说的建立.

各种致肝损伤因素(如肝炎病毒、乙醇、药物与向肝性毒物等)通过各自的特异性发病机制所造成的肝损伤，称之为“原发性肝损伤”．在肝炎发生发展过程中机体出现肠源性内毒素血症．内毒素及内毒素激活枯否细胞所造成的肝损伤，则称之“继发性肝损伤”．这种肝损伤已失去原致肝损伤因素各自的特异性，均为肠源性内毒素血症所致.

这种“继发性肝损伤”对肝炎的发展与转归有着重要作用和影响．IETM重者往往引起过度炎症反应，发生严重肝坏死，而导致重症肝炎，甚至发生急性肝功能衰竭^［1］．轻者可出现反复与持续的肝细胞损伤和相伴随的炎症细胞浸润，进而发生肝纤维化，相继发展为肝硬变以至肝癌^［2］，往往以慢性肝功能衰竭而告终(图1).

图1肝功能衰竭发生机制的肠源性内毒素血症学说.

当然，病毒性肝炎发生发展机制远非如此简单，而是涉及病毒本身，宿主免疫功能状态诸多方面，是个极为复杂的问题，难以用一个学说所能概括.

Nolan^［3］曾指出，枯否细胞功能障碍所致的肠源性内毒素血症对肝脏与机体的影响，远不止内毒素的直接作用，还与内毒素激活枯否细胞产生与释放的细胞因子与炎症递质有关．如果说众多不同的致肝损伤因素其各自特异性机制损伤肝脏是对肝脏的第一次打击的话，那么在肝炎发生发展过程中肠源性内毒素血症形成后，由内毒素激活枯否细胞等所释放的细胞因子与炎症递质等对肝组织的毒性作用及其引发的肝微循环障碍，则会使肝损伤持续存在，不断加重，甚至走向肝功能衰竭，则是对肝脏的第二次打击.

肝血窦壁细胞，包括枯否细胞、内皮细胞、贮脂细胞及隐窝细胞(pit cell)，它们在内毒素所致肝组织损害中起着关键性作用，其中枯否细胞的作用更为重要．枯否细胞是肝内定居的巨噬细胞(占单核巨噬细胞系统的80%～90%)，在内毒素所致的肝损害中具有双重作用．一方面具有清除内毒素的功能，另一方面又可被内毒素激活，通过多种途径损害肝组织．内毒素与枯否细胞有高度亲和力，促使其释放TNFα，IL-1，IL-6，IL-8血小板激活因子(PAF)，白三烯(LTs)、氧自由基、内皮素(ET-1)、NO及细胞间粘附分子-1等．其中TNFα、氧自由基、NO等具有直接肝细胞毒性作用而损伤肝细胞，而有些递质则通过微循环障碍导致肝损伤．这些递质构成一个独特的网络系统，共同参予对肝组织的损伤，其中TNFα发挥着关键与核心作用，其他递质则发挥着协同、辅助或增强作用.

1肿瘤坏死因子α(TNFα)

甄真et al^［4］检测了70例慢性肝病患者，发现慢迁肝、慢活肝和肝硬变患者TNFα水平明显高于健康者，其中以慢活肝TNFα水平最高．HBV-DNA和HBeAg阳性的乙肝患者TNFα明显高于阴性组．提示血清TNFα含量与肝细胞坏死程度、肝炎活动性及病毒复制活跃程度密切相关．孙毅et al^［5］通过对慢性肝炎、肝硬变、重型肝炎患者血清TNFα的含量检测以探讨其在发病中的作用．结果显示，慢活肝、重型肝炎、乙肝后肝硬变血中TNFα显著升高，而慢迁肝升高不明显，提示TNFα与肝脏炎症活动性及肝细胞坏死程度密切相关．乙肝后肝硬变血清TNFα升高极为显著，研究结果提示病毒性肝炎的内毒素血症诱导血中TNFα水平的升高，并介导肝细胞的损伤．李军et al^［6］对176例各种肝病患者血清TNFα和sTNFαR进行检测，结果发现各种肝病患者血清TNFα和sTNFα r均明显高于正常对照组．TNFα作用的发挥必须依赖肝细胞膜TNFα受体(mTNFαR)的介导，当mTNFα从细胞膜脱落即形成可溶性TNFαR(sTNFαR)，sTNFα与mTNFαR竞争结合游离的TNFα，使游离TNFα浓度降低，从而发挥一定的免疫保护作用．小量TNFα与mTNFαR结合后可增强枯否细胞的吞噬功能，并促使T、B淋巴细胞增殖与分化，促进其分泌其他细胞因子，从而发挥正向免疫调节作用，但大量TNFα则可作为一种炎症递质导致机体出现多种免疫病理损伤.

肝组织中有大量枯否细胞．当肝细胞遭受肝炎病毒感染或内毒素刺激时，枯否细胞大量增殖并释放大量TNFα，不但直接损害肝细胞，并能使肝脏清除内毒素能力下降而加重内毒素血症，反过来促进TNFα产生，进而加重肝细胞损害．内毒素激活枯否细胞所释放的TNFα，激活中性粒细胞并粘附至肝窦内皮细胞，产生和释放自由基，使肝细胞膜和细胞器膜发生脂质过氧化而损伤肝细胞．此外，中性粒细胞还可释放细胞内溶酶体的酶(如弹力酶)，该酶是强有力的血凝激活物，从而在肝窦内发生DIC，导致微循环障碍．TNFα还与其他细胞因子及炎症递质相互作用，引起多种致肝损伤的化学递质相互作用，引起多种致损伤的化学递质发生连锁反应．TNFα能诱导IL-1,IL-6,IL-8,ET-1和NO等基因表达．活化磷脂酶A₂(PLA₂)致使膜的花生四烯酸分解，产生PAF,LTs,PGEs,TXA₂等炎症递质，从而加剧肝组织损伤与微循环障碍，致使肝细胞处于缺血缺氧状态，ATP生成减少，使Na⁺，K⁺-ATP酶活性下降，Ca²⁺跨膜内流．Ca²⁺内流一方面激活蛋白酶，使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶，后者催化氧和次黄嘌呤反应，引起生物膜脂质过氧化损伤；另一方面Ca²⁺能抑制ATP生成，增强其降解，为自由基产生提供底物．脂质过氧化所致膜损伤进一步促进钙内流，从而导致肝细胞不可逆性损害．由此可见，ATP生成减少，氧自由基生成增多以及钙稳态失调在肝细胞缺血缺氧性损害中起着协同作用.

周艳贤et al^［7］观察TNFα，LPS及重症肝炎血清对肝细胞膜Na⁺，K⁺-ATP酶活性影响时发现，随TNFα，LPS浓度的增高，膜Na⁺，K⁺-ATP酶活性明显受到抑制，而经56℃30min热处理的重肝患者血清对Na⁺,K⁺-ATP酶具有显著的促进作用，表明重型肝炎血清中TNFα,LPS可能是抑制Na⁺,K⁺-ATP酶活性的主要生物成分．该酶活性降低是引起肝炎时肝细胞损伤的主要因素．因此，降低重型肝炎血清中LPS、TNFα水平可能是抢救治疗重型肝炎的关键措施.

内毒素在激活枯否细胞时，通过TNFα产生血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGFβ)等细胞因子刺激贮细胞(HSC)转化、增殖和合成细胞外基质(ECM)．这些作用在肝纤维化发生发展中都起有重要作用.

TNFα的细胞毒性机制之一是通过TNFα介导氧自由基的形成，而使肝细胞发生脂质过氧化和DNA损害，N-ras，p53基因的点突变使肝细胞分裂增殖亢进．自由基参与了肝细胞癌变的各个阶段：诱发、促进、生长和转移．TNFα是IL-10产生的最强刺激因子，IL-10是免疫抑制因子，而肝癌患者血清中IL-10含量显著增高，使单核巨噬细胞失活，进一步抑制T细胞的增生与分化，削弱其免疫监视功能．TNFα还可诱导枯否细胞产生前列腺素E₂(PGE₂)抑制NK细胞免疫活性，促进肝癌组织血管的新生，这是降低肝细胞凋亡的重要因素之一．上述诸多因素为肝硬变癌变提供了契机.

2IL-1，IL-6，IL-8

已知病毒性肝炎的发病并非病毒直接作用，各种原因引起的免疫功能低下及免疫调控系统紊乱，是引起不同临床表现型及慢性过程的重要原因.

陈凯红et al^［8］检测50例乙型肝炎后肝硬变患者腹水和血清中的IL-6和TNFα含量，二者均明显高于正常者．付春彬et al^［9］对28例肝硬变、64例肝癌患者血清IL-6含量进行测定，发现二者血清中水平明显增高．王新et al^［10］对36例慢性肝炎，28例肝炎后肝硬变及29例原发性肝癌患者血清中的IL-6，IL-8及TNFα的活性均较正常者明显为高.

这些结果反映了肝组织不断受肝炎病毒或(和)内毒素刺激使肝内枯否细胞不断大量产生TNFα，使细胞因子发生连锁反应，IL-6，IL-8产生增多，从而单独或共同发挥持续性的肝损伤作用，继而导致纤维化过程发生，促进肝硬变以至肝癌的形成和发展．IL-6,IL-8和TNFα此三种细胞因子均能激活T、B细胞和NK细胞、单核巨噬细胞，这些细胞的活化可与肝炎病毒感染的肝细胞膜发生免疫应答，而造成肝细胞损伤；IL-6可诱<