中国图书馆分类号R573.2

Subject headingsHelicobacter infections; gastric mucosa; apoptosis

幽门螺杆菌(Hp)是定植于胃粘膜表面和粘液层之间的革兰阴性、生长缓慢的螺旋状微需氧菌.自1983年Warren和Marshall从胃内成功地分离出Hp以来，引起了医学界的广泛兴趣，从各方面对其在胃肠道疾病中的作用进行了深入的研究.大量研究表明，Hp是慢性胃炎和消化性溃疡的主要病因，流行病学^［1］和组织病理学^［2，3］研究指出，Hp感染和胃癌发生正相关.从慢性浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠上皮化生及异型增生到胃癌的演变过程已基本明确. hp感染为慢性胃炎的主要病因，因此也有理由认为Hp感染是胃癌发生的危险因素之一，1994年世界卫生组织已将Hp定为Ⅰ类致癌因子.探讨Hp致病作用的研究已表明它的可能致病机制包括细胞毒素、内毒素、尿素酶、过氧化氢酶、脂质过氧化反应、磷脂酶、免疫损伤作用等多种因素的协同作用，但其确切的致癌机制尚不完全明确，有待进一步研究阐明.

细胞增殖加速是恶性肿瘤细胞的生物学特征之一.大量研究证明，细胞增殖加速是人类细胞癌变的普遍机制，肿瘤发生是由于细胞的异常增殖所致.研究表明，有丝分裂期细胞较静止期细胞更易于受致突、致癌物的损伤而发生癌变^［4］.细胞增殖本身并不具致癌性，但它在激发和促进癌发生过程中扮演着重要角色，因细胞增殖加速能增加细胞对其他无关致癌物的敏感性. forman和Talley及Sipponen et al先后研究表明，长期持续的高度增殖状态增加了癌症发生的危险性.按照Ames假设，处于高度增殖的组织，即使没有外来的致突变或致癌物，内源性的突变本身就足以诱导肿瘤发生.细胞增殖加快时，分裂细胞数、DNA复制增加，这不仅增加了自发性DNA复制错误的机会，并使这种复制错误变为固定并在其后代细胞中得以表达，而且增加了内、外源性致癌因子作用于DNA使基因突变的机会，这种突变可使细胞逐步地转为恶性.对胃粘膜细胞增殖动力学研究已经表明，从正常胃粘膜到萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生，以致最终发展成胃癌，增殖细胞呈依次递增^［5］.因此胃粘膜增殖动力学的变化可视为癌变的早期信号之一，而促进上皮细胞的增生被当作是胃肠道腺癌危险性增加的一种重要生物标记.

细胞凋亡概念最早由Kerr et al于1972年提出，它的形态学和生物学特征上明显不同于细胞坏死，是受基因编码的细胞主动“自杀”的生理性死亡过程，故又称程序性细胞死亡.细胞凋亡是一种遵循自身程序结束其生命的主动细胞学过程，在某些生理或病理因素条件下，细胞对内外信号刺激做出应答反应、触发程序性死亡过程，就象秋天树叶的凋落一样，是与有丝分裂功能相反的调节细胞群体的方式.它在胚胎发育、造血、免疫系统的成熟以及维持正常组织和器官的细胞数目恒定与生长平衡、乃至机体衰老方面都起着重要作用，在肿瘤和一些疾病发生中的作用也受到重视.

近年来对细胞凋亡的研究已从单纯的形态学观察深入到分子生物学的研究.确定细胞凋亡主要依靠典型的形态学特征以及主动合成蛋白质过程、分子水平DNA规律降解等生化代谢变化.

根据目前现有的研究资料，细胞凋亡可分成两种主要机制.一种是受严格的基因调控，即受“程序化”的系列基因的控制，另一种是不受基因调控，常见于各种损伤因子直接或间接地损伤了DNA或触发基因控制之外的凋亡途径而促进细胞凋亡.

可调节细胞增殖或凋亡的基因大致包括：Bcl-2基因家族、c-myc基因家族、CD95、ICE等. wyllie et al研究发现c-myc在有生长因子参与时促进癌细胞增殖，缺乏生长因子时可调节癌细胞凋亡.而Miura et al则认为ICE基因可能就是人的细胞凋亡基因.

目前发现多种疾病与细胞凋亡规律的异常有关.如细胞凋亡被抑制容易导致各种肿瘤、白细胞增生症、自身免疫性疾病^［6］.如细胞凋亡被加强则可能是骨髓发育不全综合症、神经系统退化性疾病、缺血性疾病的重要发病机制.近年发现细胞凋亡在胃肠粘膜的更新及某些消化系疾病的病理过程中发挥着特有作用，尤以消化系肿瘤报道最多.

细胞凋亡异常被认为是肝细胞疾病的重要特征. Patel et al发现细胞凋亡与包括病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精诱导性肝损害、胆汁淤积后肝癌的病理发生有关. walker et al研究表明由于导管阻塞、缺铜饮食或喂以乙硫氨酸引起的动物胰腺萎缩与细胞凋亡有关，提示细胞凋亡在胰腺疾病中也起有一定作用.

细胞凋亡在肠上皮转换中的作用仍存在争论，但Bcl-2在小肠上皮细胞的无表达和在结肠隐窝底部的表达能很好地解释小肠癌的低发率和大肠癌的高发率.1993年Lee et al报道炎症性肠病和非甾体类抗炎药物相关性结肠炎发生与细胞凋亡异常有关.近年，细胞凋亡在上胃肠道疾病中的作用正日渐受到重视，研究显示凋亡小体存在于胃的所有区域，猜测凋亡在胃上皮细胞转换中起重要作用^［7］.细胞凋亡在溃疡发生中的作用尚不清楚，Stachura et al观察到胃溃疡愈合过程中胃上皮细胞凋亡明显高于正常对照组及愈合后期溃疡. bcl-2在慢性萎缩性胃炎及不典型增生病变中的过度表达提示这两种病变与细胞凋亡有关.胃肠道恶性肿瘤的发生机制尚未取得突破性进展，近年发现与细胞凋亡异常有关.1994年日本学者研究发现高分化胃癌细胞凋亡率明显高于低分化胃癌.

总之，细胞增殖和凋亡异常在某些消化系疾病特别是胃肠道恶性肿瘤的发生、发展中可能发挥着重要作用，因此有待于对它们进一步深入研究.

至目前为止，没有证据说明Hp能诱导任何一种不可逆性DNA损害，也没有实验性的Hp相关的致癌模型.但Hp感染与胃癌发生正相关受到国内外学者的普遍公认.近年来，从细胞动力学和分子生物学角度来探讨Hp感染和胃癌的关系是Hp研究中的热点之一.假如Hp感染是胃癌的危险因素之一，就很有可能会影响胃粘膜上皮细胞的增殖和/或凋亡. 许多学者已经证实胃腺中增加的胃上皮细胞增殖与Hp感染有关^［8，9］，在Hp相关的慢性胃炎患者中，胃粘膜上皮细胞的增殖程度明显高于无Hp感染的慢性胃炎和胃粘膜正常者，并且使周期细胞在胃腺中不正常分布，大量增殖细胞向胃小凹表面上移. hp根除后细胞增殖程度回复到胃粘膜正常水平，周期细胞在胃腺中的分布也恢复正常. fan XGet al通过体外试验也证实Hp能促进胃上皮细胞增殖. prosperi et al发现的一种新奇的与细胞增生有关的基因(pag)约有50%与26-KDa的Hp抗原相同，从而提示Hp能促进上皮细胞增生.另已有文献报道Hp感染增加胃粘膜上皮细胞增殖及p53表达，而p53过度表达与胃癌发生密切相关.最近有学者发现Hp尿素酶分解尿素产生的氨是细胞增殖的强烈刺激物^［10］.另外，有研究表明高泌素血症在Hp感染增加胃上皮细胞转换中也扮演着重要角色.改变的上皮细胞增殖是否与胃粘膜炎症程度有关目前尚有争议，使用半定量的评分系统估计炎症程度，不同的研究者得出不同的结论. collins et al通过计算机辅助的图象分析系统发现增殖细胞与多形核白细胞及单核细胞密度呈正相关.构成Hp增加上皮细胞转换基础的炎症机制可能与TNF-α，IL-1，IL-6有关，因这三者被证实均能影响上皮细胞增殖. hp感染后增加的自由基产物也被认为是细胞增殖的刺激物. 1993年Bukin et al通过研究发现高度的胃上皮细胞增殖可通过补充β-胡萝卜素而得到改善，但其详细机制尚不清楚. cahill et al^［5］进一步从上皮细胞动力学的角度研究发现Hp感染对胃上皮细胞增殖的影响主要发生在感染早期，当病变进展到萎缩、化生及癌变阶段时，Hp感染对胃粘膜增殖的作用已不明显.另外Nakajiman et al通过体外实验却发现Hp抑制细胞增殖，而1995年Matysiak-Budnik et al^［11］进一步观察到Hp的乙醇脱氢酶使乙醇脱氢生成的乙醛能够抑制胃粘膜上皮细胞增殖. ricci et al^［12］通过体外实验也发现Hp的细胞空泡毒素能抑制胃上皮细胞增殖. hp对增殖作用的研究结果不一致的可能解释是Hp引起增殖是Hp持续感染的临床研究，而抑制增殖是Hp中介的急性实验研究.已有研究发现从Hp阳性的慢性活动性胃炎进展到慢性萎缩性胃炎好像与CagA阳性有关.目前极少研究注意不同的Hp菌株对胃上皮细胞增殖的影响，但已报道的研究结果好象有点矛盾，需要进一步研究阐明.

Hp感染对胃上皮细胞凋亡的影响近几年才受到重视，1996年Moss et al^［13］研究表明：Hp阳性的慢性胃炎中，凋亡细胞数量明显增加，且可见于胃腺体的深部和固有膜中，而在Hp阴性的正常胃粘膜中，凋亡细胞很少，主要位于胃腺体的浅表部位. hp根除后凋亡细胞减少，并回复至正常粘膜水平，且这种变化主要发生在Hp感染的早期，凋亡细胞数与胃粘膜炎症程度无明显关系.相似的发现也已被其他学者报道^{［14，15］}Li et al^［16］进一步通过动物实验观察到Hp促进胃粘膜上皮细胞凋亡并延迟溃疡的愈合，但至今尚未见到Hp感染在正常粘膜演变到胃癌过程中对胃上皮凋亡作用的报道.最近有不少学者对Hp的促凋亡机制进行了广泛的研究，1996年Elizabeth et al研究发现Hp感染能增加有助于DNA损坏或细胞凋亡的内源性活性氮中介物的生成，从而引起胃粘膜上皮细胞凋亡^［17］. piotrowski et al通过大鼠试验证实Hp脂多糖是诱导胃上皮细胞凋亡的毒力因子，并通过TNF-2起作用促进凋亡.1997年Kuck et al通过体外实验研究也指出不管是否产毒型Hp均能促进细胞凋亡，并进一步发现Hp上调了CD95受体的表达，而CD95受体在启动凋亡过程中起着重要作用. naito et al^［18］通过体外研究表明单氯胺(一种由NH3与次氯酸反应生成的产物)能通过引<