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Subject headingsliver; activin; inhibin; follistatin
激活素(activin， ACT)、抑制素(inhibin, INH)是最早在性腺中发现的糖蛋白激素，因为对垂体产生和分泌的卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)分别呈正反馈和负反馈调节作用而得名. 卵泡抑素(follistatin, FS)也是由性腺分离的糖蛋白激素，作用与INH相似，即抑制垂体FSH分泌，还可作为ACT结合蛋白，通过结合阻断ACT生物学效应发挥. ACT，INH Mr分别为24 000，32 000，由两个亚基借二硫键连接而成，α，β亚基构成INH，β，β亚基构成ACT，目前已知有5种β亚基(βA，βB，βC，βD，βE)，5种β亚基之间有很大的同源性［1］，在体内分布也不同，除性腺外， βA，βB在肝脏等多个组织器官中都有分布，而βC，βE亚基的分布局限于肝脏，βD亚基目前还研究较少，已知有INH A(αβA)，INH B(αβB)，ACTA(βAβA)，ACTB(βBβB)及ACTAB(βAβB)等分子形式，目前研究最多的是ACTA和INHA. FS有两种分子形式，Mr分别为32 000和35 000，分别由288和315个氨基酸组成，二者在结构上的差别仅在于前者较后者在C端少了27个氨基酸，它们是由同一基因编码，由于原始转录物的可变拼接而导致两种分子形式的形成，二者与ACT结合的亲和力相同［2］.
大量研究证实ACT是多功能的生长因子，有促进红细胞系分化，诱导胚胎中胚层发育及维持神经存活等作用. ACT与肝脏关系密切，肝细胞或星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)分泌的ACT以自分泌，旁分泌的方式作用于自身和周围细胞，而FS与ACT结合，通过调节ACT生物利用度来发挥其在肝脏中的作用. ACT，INH属于转化生长因子β(transforming growth factor β, TGF-β)超家族成员，ACT生物学活性与TGF-β有相似之处，如在肝脏，二者都可抑制肝细胞生长，诱导肝细胞发生凋亡［2］.
1ACT，INH，FSH与肝脏
1.1ACT是肝脏生长的抑制性递质目前研究主要限于βA，βC亚基. 实验表明ACTA可抑制肝细胞生长，诱导肝细胞发生凋亡，是肝生长的抑制性递质［3-6］. βC亚基构成的ACT可能对肝脏也起抑制作用. Esquela et al［7］研究发现，小鼠肝部分切除后，βC mRNA表达一过性下降，术后6 h～8 h，残肝中βC mRNA表达明显降低，至少低于正常动物表达量的1/ 8，βC亚基表达降低可能有利于肝再生. Zhang et al［8］比较了正常及残肝大鼠肝细胞中βA，βC亚基的表达后发现，βC在正常肝脏中大量表达，术后12 h后开始降低，而此时βA表达开始增加. 在体外培养的肝细胞，培养初期βC亚基大量表达，表皮生长因子(epithelial growth factor, EGF)作用后表达逐渐下降，相反在EGF作用以前，肝细胞中βA亚基mRNA难以被测出，EGF作用后24 h～48 h，βA表达增加，这些说明肝脏中的ACTC(若存在的话)和ACTA的作用不同，βC表达与肝生长状态有关，肝细胞生长明显时，表达减少，正常时表达较多，因此有人认为βC亚基构成的ACT可能就是肝脏的抑素(chalone)，有关这方面研究还有待于进一步深入研究. 去除ACT作用的肝细胞，生长明显加快，进一步证实了ACT作为肝生长抑制性递质的作用. Zhang et al［9］进一步研究了AML12细胞系细胞，这种细胞系来自TGF-α缺陷的转基因小鼠肝细胞，具有肝细胞的特性，又能长期体外培养，他们采用化学方法切断ACT和(或)TGF-β受体胞内部分(分别称AML12-tAR，AML12-tTR)；破坏ACT和(或)TGF-β信号向细胞内传导，从而使细胞不受周围ACT和TGF-β作用的影响. 与正常的AML12细胞相比，AML12-tAR(ACT受体缺陷)、AML12-tTR(TGF-β受体缺陷)细胞生长速度加快，AML12-tAR生长速度快于AML12-tTR细胞，两种受体胞内部分都被切除的AML12细胞的生长速度与AML12-tAR相同. 然而这些细胞并没有发生转化，不能生长在软琼脂中. 这些说明结果虽然去除ACT作用使肝细胞生长特性改变，但并不足以引起细胞的癌变.
1.2ACT-FS系统和肝脏FS与ACT结合而阻断ACT生物学效应的发挥. 研究表明，ACT，FS系统调节了肝细胞的正常生长，ACT具有抑制作用(前已详述)，FS通过阻断ACT而发挥促进作用，这种系统的异常影响细胞正常生长，如肝肿瘤细胞系细胞，这些细胞具有无限制生长特性，在这些细胞中常伴有ACT-FS系统改变. 在肝细胞癌细胞系HePG2,PLC/ PRF/ 5及HLE中的研究证实，这些细胞有ACT受体表达异常，表现为受体类型减少及与ACT亲和力下降，相反FS的分泌无影响［10］. 目前还不知ACT-FS系统的失衡是肿瘤发生的原因抑或肿瘤形成后的结果. 当正常肝脏受到致病因子损伤时，内源性或外源性的FS增加有利于肝脏的再生. Kogure et al［11］发现，在部分肝切除的大鼠门脉系统中注入FS，可以显著加快肝再生的速率，Zhang et al［12］也证实肝部分切除后，残肝肝细胞FS表达增加，FS有利于肝再生而可能成为一种治疗肝病的新药，这些结果说明ACT-FS系统可能具有维持肝细胞生长平衡的作用.
1.3ACT，INH与肝脏肝脏中无INHα亚基的免疫反应性，相反β亚基可大量表达. 虽然McCluggage et al［13］采用针对INHα亚基的单抗发现在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)及癌周肝硬变组织的肝细胞中有阳性染色，因此认为INHα亚基免疫染色可能有助于肿瘤的鉴别诊断，但最近的研究表明他们所获阳性结果是由于未阻断内源性生物素影响所致，INH不能成为肝细胞癌免疫组化标志物［14］，这也说明肝内细胞分泌的是ACT. 虽然肝内无INH的分泌，但肝外的INH可能通过血液循环作用于肝脏，体外实验表明，INH可通过竞争性的与ACT受体结合拮抗ACT所引起的肝细胞生长抑制［15］.
1.4ACT和肝纤维化TGF-β是一种已证实的致肝纤维化因子，通过促进HSC增殖、抑制肝细胞生长、增加细胞外基质合成来促进肝纤维化的形成和发展. 有迹象表明ACT也有类似的作用. Harada et al［16］研究证实肝硬变患者血清免疫反应性ACT水平升高(肝硬变患者为2.03 mg/ L±0.71 mg/ L，正常健康成人为1.27 mg/ L±0.03 mg/ L，免疫组织化学研究也证明ACT亚基在正常肝细胞中表达，而在HSC中不表达，肝纤维化时，肝细胞中ACT表达增加，激活的HSC开始表达ACT亚基，并且可能是肝纤维化时ACT的主要来源，阳性染色多分布在纤维化形成区，体外实验则表明ACT与TGF-β1抑制肝细胞生长，诱导肝细胞发生凋亡，二者协同作用促进HSC分泌Ⅰ型胶原，作用效果是TGF-β1单独作用的1.5～2.5倍，ACT可能促进了肝纤维化的形成和发展［17，18］.
2问题和设想
目前有关ACT，INH及FS与肝脏疾病关系的研究还很局限，主要限于βA，βB亚基，而至今已发现了5种INH/ ACT β亚基，有关的研究结果也有矛盾，如Sugiyama et al［17］和De Bleser et al［18］有关ACT和肝纤维化关系的研究结果就不完全一致，虽然二者都认为正常肝细胞表达βA mRNA，但Sugiyama et al认为肝纤维化时肝细胞ACTβA亚基表达增加，而De Bleser et al却发现肝纤维化时ACTβA，βB亚基表达减少甚至消失，其不同可能与制作肝纤维化模型所用的方法、诱导时间不同有关. 对肝细胞癌的有关研究结果也有分歧，所有这些都说明有必要进行进一步研究以明确ACT在肝病发生中的作用.
ACT最早在性腺中发现，与生殖系统有密切的关系，近来在卵巢上皮性肿瘤中的研究发现，在卵巢肿瘤上皮细胞中ACT过度表达，FS的分泌减少，ACT的过度表达与卵巢肿瘤的发生有一定的关系［19］. 体外实验也表明，ACT促进来自卵巢上皮性癌细胞系的细胞增殖［20］. 卵巢上皮性细胞和HSC都是起源于中胚层的细胞，因此可以推测ACT也有促进HSC增殖的作用，当然这还有待于实验的证实，如果这样的话，ACT可抑制肝实质细胞DNA的合成，相反则促进肝内间质性细胞-HSC增殖(未证实)，这与TGF-β在肝内的作用相似，所不同的是ACT结合蛋白-FS可以与ACT结合而阻断ACT生物学作用的发挥，而TGF-β不存在类似的内源性阻断剂，这种特性使FS将来有可能用于肝病的治疗. 肝细胞癌中FS作用相对过强与癌细胞的生长特性有一定关系，设想肝纤维化时肝细胞和HSC的ACT-FS系统中ACT作用过强，肝细胞ACT表达增加，不利于肝再生，HSC中ACT过表达促进肝纤维化的发生发展，相反，内源性的FS分泌可能相对减少，补充外源性的FS可能是治疗肝纤维化的新思路.
通讯作者黄新
3参考文献
1Fang J, Yin W, Smiley E, Wang SQ, Bonadio J. Molecular cloning of the mouse activin beta E subunit gene. Biochem Biophys Res Commun, 1996;228:669-674
2Sugino H, Sugino K, Hashimoto O, Shoji H, Nakamura T. Follistatin and its role as an activin-binding protein. J Med Invest, 1997;44:1-14
3Hully JR, Chang L, Schwall RH, Widmer HR, Terrell TG, Gillett NA. Induction of apoptosis in the murine liver with recombinant human activin A. Hepatology, 1994;20(4 Pt 1):854-862
4Zhang YQ, Kanzaki M, Mashima H, Mine T, Kojima I. Norepinephrine reverses the effects of activin A on DNA synthesis and apoptosis in cultured rat hepatocytes. Hepatology, 1996;23:288-293
