Subject headingshypertension, portal/ etiology; hypertension,portal/ physiopathology; hemodynamics; liver cirrhosis; esophageal and gastric varices

中国图书馆分类号R 575.21

门静脉高压症在世界范围内都是常见的病症，其直接后果侧枝循环开放，如食管、胃底及消化道其他部位曲张静脉形成，破裂出血，以及腹水、脾功能亢进及诱发门体分流性脑病等病死率很高，患者生活质量严重下降，而治疗效果又十分不能令人满意，因此临床及基础研究工作者多年来投入大量精力对其进行研究，其中门脉高压症的发病机制更是研究的热点.

1894年Banti曾认为该病源于脾脏，但此观点并没有引起学术界多大重视，在本世纪40～50年代流行的班替氏病(Banti)的说法目前并没有准确定义，但可以肯定当时所说的Banti病显然包括了现今所说的门静脉高压症患者在内. Rousselot^［1］曾指出班替氏病患者的脾肿大可能是门脉血管床缩小、血流梗阻、静脉血瘀滞的结果，并首次提出门静脉高压症这个概念. McIndoe^［2］仔细观察了死于该病患者的肝脏标本，发现肝内血管床严重受压、变形、血管分枝减少，有如冬天的枯树枝，注入门脉内的墨汁大部分经侧枝血管进入体循环.

1945年Whipple^［3］ 根据门脉血流梗阻的部位不同将门脉高压症分为肝内型与肝外型两类. 显然绝大多数门静脉高压症患者属于肝内型，此后不断有学者在此基础上提出自己的分类标准，对于门静脉高压症发病的这种认识被归纳为机械梗阻理论或背向血流学说^［4］(backward machanism). 按照这个理论，门静脉高压症的发生是由于门静脉或肝静脉某些部位的病变，尤其是肝硬变使门静脉血液回流受阻，门静脉系统瘀血、压力升高、侧枝循环开放，腹水形成，脾脏充血性肿大，曲张静脉破裂出血等. 根据这个解释，各种不同形式的门-体分流手术在本世纪50～70年代非常流行. 毫无疑问在大多数肝硬变门静脉高压症患者确实可以看到，肝内血管床扭曲受压，血管容量萎缩，门静脉血流阻力增大的现象，这是门静脉高压症形成的基础. 但是仅仅根据门静脉血流梗阻来解释门静脉高压症的发病从一开始就遭到一些学者的质疑，因为它无法解释为何有些人肝脏严重萎缩变形或纤维化但门静脉压力并无显著上升，另一些人尽管门脉压力很高，不断发生曲张静脉破裂出血，但肝脏却没有什么明显病变，门静脉及脾静脉完全通畅. McMichael et al^［5］最早注意到门静脉压力水平与肝硬变程度不一致的现象. 1963年杜如昱等曾定量观察了50例肝硬变门静脉高压症患者肝脏病变、肝窦受压狭窄程度与门静脉实测压力之间的关系，发现肝内机械梗阻程度与门静脉压力并没有直接关系^［6］. 从血流动力学角度来看门静脉高压症的发生若完全是因门静脉血流梗阻、内脏血液瘀滞而引起，那么患者该有全身循环容量下降、内脏血氧饱和度低下的情况. 但临床观察的结果恰好相反，在大多数患者可观察到全身和内脏的高血流动力状态，如心输出量增加、心脏扩大、全身血管阻力下降、脾动脉增粗、门静脉血氧饱和度增加等等. 有人认为这些现象说明患者存在内脏血管括约肌调节功能失常引起门静脉血流量过多，这种门静脉血流高动力现象有时被称为前向血流理论或称高血流动力学说(forward machanism)^{［4，7，8］}. 但这种所谓高血流动力学说充其量只是指出了传统的梗阻学说无法解释的现象. 按照Shaldon的意见，一个完满的理论应该能够解释门静脉高压症自然病史中任何一个特定阶段的病理生理特征及临床表现，也就是说除了机械梗阻的因素之外，还要对这种高血流动力学现象有一个理论上的解释^［9］. 但是在60年代早期，当时的科学技术水平还无法精确测定内脏血流量及血管阻力. 内脏血管括约肌调节功能的失常及其机制只能是一种推测.

1982年黄萃庭等提出门静脉高压症发病的液递物质假说^［6］，认为肝功能损害使得肝脏对内脏及外周具有血管活性作用的液递物质灭活能力下降，而侧枝循环的形成更使其逃避了肝脏灭活，打破了生理状态下产生与灭活的平衡，液递物质浓度的异常增加可能产生明显的全身和内脏血流动力学后果. 就是说，肝硬变门静脉高压症的发生除了机械梗阻因素之处，也有液递物质代谢障碍的因素起重要作用. 我们在实验中注意到在肝脏受损害的早期门脉血流的机械梗阻现象并不明显，但门静脉压力已有显著上升，与此相伴随的是也可观察到血液中组胺、胰高血糖素、血管活性肠肽等液递物质水平明显上升^［10］，不仅外源性给予这些液递物质可以引起正常动物门静脉压力显著上升^［11］，而且用这种实验性肝硬变门静脉高压症动物与正常动物做交叉循环也可引起后者门脉压力明显上升^［10］. 这充分说明液递物质代谢紊乱本身足以引起门脉压力升高，尽管尚不能达到临床上所见到的门脉高压症水平. 需要特别指出的是在这一阶段血液中液递物质水平的上升是难以用侧枝循环的开放来解释的，因为利用^99mTC-MIBI经直肠给药测定心肝放射性比值来判断门体分流率的方法^［12］可以看到在实验性肝硬变门静脉高压症早期，虽然门静脉压力已经显著上升却并不存在明显的侧枝分流，这些初步研究结果提供了一些直接的证据表明液递物质代谢紊乱始自致病因素对肝脏代谢功能的直接损害. 吴志勇^［13］的研究进一步表明门体分流的本身而非门静脉压力的升高是导致小肠动脉平滑肌对去甲肾上腺素收缩反应下降的根本因素. 这似乎支持了肝脏功能的障碍而非侧枝循环形成的本身才是导致液递物质代谢紊乱障碍的基础.

我们在肝硬变门静脉高压症患者身上观察到当在静脉内给予组胺H₂受体拮抗剂甲氰咪胍后可使患者肝静脉楔入压力(WHVP)发生持久而显著的下降，心输出量没有明显变化^［14］，但门静脉、肝静脉横截面积、血流量及血流速度显著增加，这显示组胺作用被阻断之后门静脉及全身循环均发生了良性变化^［15］.

我们知道许多液递物质在体内是通过与受体结合起作用的. 组胺与去甲肾上腺素除了有血管活性作用之外，还有重要的代谢功能，我们一些实验表明在大鼠实验性肝硬变模型及肝硬变患者其肝组织各结构包括肝内血管床组胺H₁，H₂受体及α₁肾上腺受体最大结合容量(Bmax)明显下降，平衡解离常数(Kd)明显增大，说明肝硬变时肝组织内这些受体数量锐减，亲和力下降^{［16，17］}. 我们实验室进一步采用半定量逆转录PCR方法研究肝组织α_1A，α_1B，组胺H₁及H₂受体及内皮素-1基因的mRNA表达，初步结果说明液递物质代谢紊乱有更深的分子生物学基础，在这一领域内还有广阔的研究前景.

利用逐步缩窄以至完全闭塞门静脉的大鼠模型，Benoit et al在1984年也提出了自己的关于门静脉高压症发病机制的液递因子解释，即慢性门静脉高压症导致门体侧枝循环形成使得一些扩血管物质如胰高血糖素及胆酸等逃避了肝脏代谢，导致循环中扩血管物质过多引起门静脉高压症，而当给予扩血管物质的拮抗剂如胰高血糖素受体拮抗剂可使高循环动力状态得以逆转^［18］. 按Benoit的意见门静脉入肝阻力增大、侧枝循环开放是门静脉高压症发生的始动因素，而随侧枝循环溢入体循环中的过多的液递因子诱发的循环紊乱是门静脉高压症的血流动力状态得以维持的基础. Benoit et al甚至进一步推断在已形成的门静脉高压症大鼠血流梗阻因素占60%而高血流动力因素占40%^［18］. 这一派学者把内脏高阻力循环研究重点放在门静脉肠道一端循环调节紊乱机制的探讨上. 有一些令人信服的证据表明由于扩血管物质溢入循环使肠道微血管对缩血管物质的反应发生障碍^［19］，可导致门静脉高压症. 而在门静脉高压症时所观察到的内脏血管舒缩功能的失常不一定都是经受体介导的，也可能来自平滑肌细胞内激活机制的障碍^［20］.

由此可见，围绕学者近百年来的关于门静脉高压症发病机制的研究近年来有了很大发展，在确认门静脉血流机制梗阻理论地位的同时对学者们多年关注的门静脉血流高动力现象的机制进行了深入的探讨，证实了Shaldon早在本世纪60年代早期就怀疑的血流动力学因子^［9］(dynamic factor)确实存在，就是黄萃庭等于1982年提出的液递物质假说及Benoit et al 1984年提出的液递因子学说，两者在本质上并无不同，均认为在机械梗阻因素之外门静脉高压症的形成、发展与维持一定会有体液因子的参与才能完满解释临床上所见到的门静脉高压症患者的血流动力学特点，这些具有血管活性作用的因子或者通过扩张内脏血管增加了门静脉血流量或者通过收缩肝内门静脉分枝、肝内肝静脉分枝、肝脏血窦而增加门静脉血流入肝阻力，使门静脉压力上升，当达到病理水平就产生了门静脉高压症.

多年来，文献中一直存在的所谓究竟缩血管物质升高还是扩血管物质升高的争论看来已经解决，因为大量研究报告证实这两类物质均有显著上升. 按我们理解这是必然的，而且不难解释，因为机体在这种特殊的病理生理条件下发生了自身调节达到了新的动态平衡，现在有确凿证据表明在门静脉高压症实验动物模型中内脏血管自身张力水平发生了变化，对血管活性药物或其拮抗剂的反应与正常动物显著不同^［21］，极有可能这是门脉高压症动物内脏小血管平滑肌对液递因子代谢紊乱的自身调节.

大量文献报告结果也带来一定的混乱，因为机体在生理及病理生理环境下产生的具有血管活性的物质种类极其繁多，能否均可以冠以液递物质的名称?经