Subject headingsintestines/injuries; intestins/drug effects; intestinal mucosa/drug effects; glutamine/pharmacology

中国图书资料分类号R 975

谷氨酰胺(Gln)是体内含量最为丰富的氨基酸，它是快速分裂细胞如肠粘膜上皮细胞、淋巴细胞、恶性肿瘤细胞、血管内皮细胞等的主要能源物质；是许多生物活性物质如核苷酸等的前质. 生理条件下，血中Gln主要来源于骨骼肌、肺和脂肪细胞的合成，而肠道是消耗Gln的最主要器官. 但当机体出现病理状态时，机体对Gln的消耗增加，超过了体内的合成能力时，就会出现血浆Gln浓度下降，此时，机体需要从外界补充Gln，故Gln现被视为一种条件必需氨基酸. 正常状态下，肠道粘膜上皮细胞的主要能源物质是Gln，其次才是葡萄糖；而在饥饿状态下，肠道粘膜上皮细胞的主要能源物质是Gln，其次是酮体. 由于Gln对肠道代谢的重要性，近些年来，人们越来越多地关注Gln与肠道的关系，并进行了大量研究.

1病理状态下Gln对肠道损伤的保护作用

1.1全肠外营养(TPN)全肠外营养是近些年来引起高度重视的一种能影响肠道结构和功能的病理因素. 虽然正常消化道进食在肠道保护方面优于禁食状态下TPN或消化道给予TPN营养液，但在一些严重肠内外疾病时，TPN是供给患者营养的有效途径. 然而TPN并非无风险. 有报道显示，早在大鼠TPN 3 d后即出现肠道上皮萎缩和功能下降；TPN能减少肠道表面的粘液，增加肠道对荧光素异硫氰酸盐标记的葡聚糖(FITC-葡聚糖)的通透性，导致肠腔细菌移位，引起肠源性败血症或多器官功能衰竭^［1］. TPN造成肠道损伤和粘膜萎缩的因素除了肠腔缺乏底物、食物胺类、可发酵纤维以及缺乏神经激素的变化外，与TPN液中缺乏Gln密切相关^［2］. Manzurul-Haque et al^［3］在大鼠TPN中加入Ala-Gln二肽7 d后，大鼠肠粘膜湿重、绒毛高度、隐窝深度、蛋白和DNA含量、Gln酶活性与传统TPN组相比均明显增加，而肠道通透性则明显下降. Hulst et al^［4］在住院患者TPN中加入Gly-Gln后观察2 wk，发现其肠粘膜通透性与传统TPN组相比明显下降，绒毛高度的降低也明显减轻，并认为在为期2 wk的TPN中加入Gln二肽0.23 g/ kg·d具有防止肠粘膜萎缩的作用. 由于Gln在水溶液中易分解，又不能耐受高压消毒，故传统的TPN营养液中并不含Gln. 近年来已人工合成Gln二肽，如Ala-Gln和Gly-Gln,因其在水溶液中稳定，能耐受高压消毒，进入机体后很快分解释放Gln，使Gln在临床TPN中应用成为可能. 通过对Gln稳定性的研究结果显示，Gln溶液在4℃条件下保存5 d，其分解量甚微；在室温下，每天降解0.15%^［5］.

1.2内毒素血症或败血症败血症是多器官功能衰竭(MOF)的最主要原因，而败血症时肠道结构和功能的损伤是诱发MOF的重要因素之一. 败血症可导致肠系膜血流量减少、小肠粘膜明显损伤、细菌移位明显增加等. Ardawi et al^［5］报道，给败血症大鼠TPN中补充Gln后，大鼠死亡率明显降低，肠粘膜Gln酶活性增加，对Gln的利用增加. 秦环龙et al^［6］通过对败血症大鼠肠内和肠外分别补充Gln，说明二者均能改善肠道结构的损伤，明显减少细菌移位. Naka et al^［7］通过对腹膜炎大鼠TPN营养成分的研究发现，富含Ala-Gln的TPN与富含支链氨基酸的TPN相比，前者大鼠的肠粘膜厚度、隐窝细胞分裂数和肠粘膜蛋白合成比后者均明显增加. 有报道，败血症大鼠对Gln的利用能力降低，而有报道TPN中补充Gln可防止肠道细菌移位，对这种似乎矛盾的结果，Ardawi et al^［8］解释如下： 肠上皮细胞对Gln的利用降低可使补充的Gln用于肠粘膜的免疫细胞，因为25%的肠粘膜细胞是免疫细胞，因而补充Gln可降低肠道细菌移位. 不少文献曾报道，补充Gln可引起肠粘膜Gln酶活性增加，这也许是由于肠粘膜淋巴细胞Gln酶活性增加，对Gln的利用增加. 目前尚缺乏有关补充Gln对肠粘膜上皮细胞Gln酶活性及对Gln利用能力的影响的报道. 关于这方面研究可从两个途径入手： 一是利用游离肠上皮细胞进行研究；二是利用肠上皮细胞和淋巴细胞对Gln代谢的终产物不同进行研究，前者是氨(38%)，瓜氨酸(28%)和丙氨酸(24%)；而后者是氨、谷氨酸和天冬氨酸. Noguchi et al^［9］的研究认为，败血症大鼠肠道游离上皮细胞对Gln的消耗不是减少而是增加. 此时，Gln酶活性下降，而Gln合成酶和Gln转氨酶活性升高，隐窝上皮细胞和蛋白质合成增加，因此认为消耗的Gln是用于了DNA和蛋白质的合成.

1.3肿瘤恶性肿瘤时，体内营养物质严重消耗，宿主体重明显减轻，需要从肠道摄取和吸收足够的营养物质. 因此，肠道功能对肿瘤宿主而言至关重要. 然而，恶性肿瘤时，作为肠道主要能源物质的Gln在动脉血和肌细胞库中的浓度明显下降(这是因为Gln也是肿瘤细胞的主要能源物质和氮源)，肠粘膜Gln酶活性明显降低，这必然会影响肠道的功能. Ivo de Blaauw et al^［10］通过对荷瘤大鼠肠道Gln代谢及通透性的研究发现，随着瘤体的增大，荷瘤大鼠肠粘膜Gln浓度降低越明显，肠道通透性增加越显著(表现为尿中乳果糖/ 鼠李糖越来越高)，肠粘膜上皮细胞内的多胺含量随着瘤体增大而逐渐降低，认为肠道通透性增加是由于荷瘤大鼠消耗Gln导致的体内Gln严重缺乏，引起小肠粘膜上皮细胞内多胺浓度下降(有研究表明，肠上皮细胞内多胺浓度随着Gln浓度变化而变化^［11］)，从而导致肠道通透性增加. 肠上皮细胞内多胺参与调节与绒毛上皮细胞成熟和生长有关的基因表达，并与肠上皮细胞稳定性有关，故多胺浓度下降可导致肠上皮细胞间紧密联接的松弛，从而引起肠道屏障功能的障碍^［12］，这是Gln缺乏导致荷瘤大鼠肠道通透性增加的重要机制之一. 因此，供给Gln可改善荷瘤宿主肠道的功能障碍. 那么，供给Gln是否会促进肿瘤生长呢 Austgen et al^［13］给荷瘤宿主补充Gln后，瘤体重量、DNA含量及Gln酶活性均无变化.

1.4放疗和化疗小肠粘膜细胞对放疗和化疗药物极为敏感. 放疗和化疗可使小肠上皮细胞凋亡增加，以及隐窝细胞不断向绒毛顶部迁移而隐窝底部缺乏足够的代偿性细胞分裂活动^［14］，从而导致肠道的屏障功能障碍，肠道菌落进入血液而引起肠源性败血症. Chun et al^［15］将大鼠腹部一次性照射10Gy后，在其食物中加入20 g/ L的Gln，其血浆中的内毒素浓度和肠系膜淋巴结的细菌移位与食物中不含Gln组相比明显下降. Compos et al^［16］在大鼠腹部照射前7 d、照射5 d(3Gy/ d)和照射后4 d，其食物中加入20 g/ L的Gln，小肠粘膜上皮细胞分裂数、绒毛高度和大肠隐窝深度与食物中不含Gln组相比均明显增加. 马建明et al^［17］的动物实验证明，给腹部照射6Gy大鼠的TPN营养液中加入Gln二肽，大鼠动脉血Gln浓度升高，肠粘膜蛋白质和DNA含量增加，隐窝细胞分裂数增加，细菌移位率下降，还能促进损伤组织的修复愈合. Bai et al^［18］给大鼠5-氟尿嘧啶(5-Fu)造成肠道损伤模型并在其TPN中加入 Gln二肽后，大鼠血浆Gln浓度明显增高、粘膜结构保持稳定、肠系膜细菌移位明显下降.

1.5肠大部分切除Chen et al^［19］将大鼠小肠大部分切除后，给予富含Gln的TPN7 d后，剩余小肠对Gln的摄取、粘膜Gln酶活性、蛋白和DNA含量均明显增加；大鼠小肠切除60%后，给予含30 g/ LAla-Gln的TPN 3 d，其血浆Gln浓度、绒毛高度、粘膜厚度均明显增加，而细菌移位仅20%(对照组70%). 马永贤et al^［20］应用大鼠小肠大部切除和富含Gln二肽的TPN模型，发现Gln二肽可减轻小肠粘膜的萎缩，降低细菌移位的发生，并能增加小肠粘膜Gln酶和胰岛素样生长因子(IGF-I)的mRNA的含量，认为Gln可能通过刺激小肠粘膜Gln酶和IGF-I的基因表达来改善肠粘膜屏障.

2Gln对肠道保护作用的机制

综上所述，Gln或Gln二肽对肠道损伤有积极的营养和保护作用. Gln作为单一的氨基酸营养物质发挥其对肠粘膜营养作用的机制尚不十分明了，已提出的可能机制如下：①Gln是肠粘膜的主要能源物质及嘌呤和蛋白质合成的氮源供体(如前所述)，这就为实验中观察到的肠粘膜重量、有丝分裂活性、DNA和蛋白含量的增加提供了物质基础，因此，Gln由于提供了DNA复制和细胞分裂所需的能量和核苷酸碱基而有助于肠道细胞结构和功能的维持. ②Gln可作为一种促分泌素，刺激肽类营养激素如韩蛙皮素(bombesin)、神经紧张素(neurotensin)、肠胰高血糖素等的释放，发挥其对肠道粘膜的营养促生作用^［21］. ③Gln可引起门脉血中胰高血糖素的浓度增加，而高浓度胰高血糖素可使Gln酶活性增高，从而增加肠粘膜对Gln的利用^［22］. ④Gln可使肠上皮细胞内的多胺含量增加，促进上皮细胞的成熟和分化^［12］.

通讯作者董红林

收稿日期1998-05-03

4参考文献

1Liboshi Y, Nezu R, Kennedy M. Total parenteral nutrition decreases luminal mucous gel and increased permeability of small intestine. JPEN, 1994;18(4):346-350

2 Purandare S, Offenbartl K, Westrom B, Bengmark S. Increated gut permeability to fluorescein isothiocyanate-dextran after total parenteral nutrition in the rat. Scand J Gastroenterol, 1989;24(7):678-682

3 Manzurul-Haque SM, Chen K, Usui N, Liboshi<