幽门螺杆菌(Hp)是一种定居在人胃内的革兰氏阴性微需氧细菌，人体一旦获得Hp感染，如不采取抗Hp治疗，该感染可持续数年，数十年乃至终生^［1］. 尽管对Hp感染的发病机制进行了大量的研究，但其确切的致病机制尚未完全明了，目前认为Hp感染是一慢性感染，宿主的免疫病理反应是其主要致病机制之一^［2］. 本文将就Hp感染的宿主免疫反应及其病理学意义研究近况作一介绍.

1中性粒细胞炎症反应

研究证实，Hp感染后可刺激机体的中性粒细胞，引起明显的炎症反应，在Hp相关性疾病的发生中起着极为重要的作用. 中性粒细胞反应，可直接由Hp中性粒细胞激活蛋白(Hp-NAP)激活，亦可间接经白细胞介素(IL)-8及其他炎性细胞因子诱导^［2］.

许多研究表明，Hp本身成分可诱导中性粒细胞趋化或活化^［3-5］. Hp能产生一种水溶性的中性粒细胞活化蛋白，其分子量为150kDa，已正式命名为Hp-NAP. 目前对Hp-NAP的功能已有较为详尽的研究，Hp-NAP能增强中性粒细胞表达CD11b/CD18，后者可促使细胞间粘附分子1(ICAM-1)表达增加，使中性粒细胞粘附至血管内皮细胞，逸出血管壁，移向感染部位. 鼠模型研究显示，这种中性粒细胞粘附作用还与微血管通透性改变、肥大细胞脱颗粒及血小板-白细胞聚集有关^［2］. 其他Hp致病因子如脂多糖(LPS)、尿素酶等，亦对中性粒细胞有趋化和激活作用. 体内外实验证实，Hp感染可诱导胃上皮细胞产生IL-8，而IL-8是一种强有力的中性粒细胞趋化与活化因子. Hp感染尚增加上皮间巨噬细胞分泌IL-1，肿瘤坏死因子(TNF-α)等，此类细胞因子亦可通过激活IL-8的转录因子而增加其分泌，上述反应的结果是诱导大量中性粒细胞聚集于胃组织^［2，6］.

在Hp直接刺激及炎性细胞因子的间接作用下，大量的中性粒细胞聚集至感染部位，中性粒细胞表面具有IL-8受体，IL-8与其受体结合后，可明显活化中性粒细胞，使之分泌大量的细胞因子，如IL-1、TNF-α、IL-8等，进一步扩大炎症反应，同时还可使其释放大量的胞内酶与活性氧产物，导致上皮细胞损伤或死亡. 大量炎性细胞聚集于感染局部，有利于清除Hp，但亦可造成上皮细胞损伤. 目前认为，强烈的中性粒细胞反应是Hp感染引起胃粘膜组织损伤的重要致病机制之一^{［2，6-8］}.

2体液免疫应答

尽管Hp感染发生在局部，但仍可被宿主识别，表现为局部和全身的体液免疫应答^［2］. 机体可识别多种Hp抗原，如尿素酶、热休克蛋白、伴娘蛋白(chaperonin)等，产生相应的抗体. 目前认为，Hp感染可诱导特异性的体液免疫应答，并可在血清、唾液及胃粘膜中检测到. 在致病机制及疾病预防上，局部体液免疫应答似乎较全身免疫应答意义更大.

2.1局部体液免疫Hp定居于胃粘膜上，其抗原的持续刺激可引起机体特异性的免疫应答，由于胃内缺乏集合淋巴结，因而机体摄取Hp抗原机制尚不清楚. 目前认为，机体可能通过以下途径摄取Hp抗原：被动吸收可溶性细菌产物；胃上皮细胞直接吞饮细菌抗原；通过受损的紧密连接转运抗原；通过肠道摄取释放的细菌抗原亦有可能.

大量研究表明，Hp感染胃炎患者其胃粘膜上分泌IgG的浆细胞明显增多，胃粘膜局部IgA与IgG浓度亦明显增高. 几乎所有慢性胃炎患者都存在Hp特异性的胃粘膜IgA反应，甚至在静止期Hp阴性慢性胃炎患者亦存在这种反应，提示近期曾暴露于细菌抗原. 局部特异性的IgG反应也在胃十二指肠粘膜处得到证实，而局部特异性的IgM则仅见于急性感染期^［2］. 胃粘膜对Hp特异性的抗体反应，在胃炎的免疫病理及感染控制方面究竟有何重要意义，目前尚不甚明确. 分泌型的IgA抗体，由于能有效激活补体，诱导炎症反应，可能起免疫保护作用. 胃粘膜分泌型IgA抗体的出现，可能在抑制抗原摄取，阻断细菌粘附力及动力，中和毒素等方面起重要作用. 体外实验证实胃IgA抗体可抑制细胞毒素诱导的胃上皮细胞空泡形成. IgG型的抗Hp抗体，能有效激活补体，诱导中性粒细胞在感染部位聚集，释放炎症介质及活性氧代谢产物，损害胃上皮细胞，可能起免疫损伤作用^［9］.

有报道指出，Hp与胃粘膜上皮存在交叉反应表位，这种交叉反应性可能是一种潜在的致病机制. 某些Hp单克隆抗体能与人和鼠的胃上皮细胞发生交叉反应，并能诱导实验鼠发生胃炎. 此外还发现Hp感染患者血清中存在抗胃窦粘膜的自身抗体，目前证据揭示这种交叉反应性与Hp分泌的热休克蛋白60(HSP60)有关，然而在T细胞水平似乎不存在这种宿主与细菌的HSP60交叉反应.

2.2全身体液免疫慢性胃炎形成后，一种可检测的特异性的全身体液免疫应答随之建立，这些抗Hp抗体的免疫球蛋白型与亚型分子，符合一种长期慢性粘膜感染的特征，那就是以IgG与IgA为主，IgM与IgE极少见，即使在儿童急性感染期亦如此. 几乎所有感染患者都存在血清抗Hp-IgG抗体，某些个体亦存在全身性IgA反应，但由于其滴度很低，一般认为诊断意义不大. 目前研究表明，感染过程中血清特异性IgG滴度保持不变，但随着Hp的根除，其特异性的IgG滴度明显下降，而再感染则伴随有滴度的明显上升. 因此，血清学检查在诊断和疗效监测上具有一定的意义^{［10，11］}.

现认为，尽管大多数Hp定居患者可发生强烈的特异性的循环抗体与胃粘膜抗体反应，但体液免疫似乎对根除Hp无效，Hp本身可能具有某种在宿主内保护自己的能力^［12］.

3细胞免疫应答

与体液免疫应答相比，对Hp感染所致特异性细胞免疫应答的研究相对较少. 研究表明，感染患者胃粘膜存在Hp特异性T细胞，且T细胞总数亦发生了显著变化. 鉴于Hp感染为一慢性过程，体液免疫对根除感染无效，其细胞免疫应答可能是一个重要的致病机制^［13］. 近年来，细胞因子及粘附分子在Hp感染中的作用受到各国学者的广泛重视，其研究日益深入.

3.1组织相容性Ⅱ类抗原分子的表达在Hp感染的胃上皮细胞与上皮内淋巴细胞均检测到较强的组织相容性Ⅱ类(MHC-Ⅱ)抗原(HLA-DP、DR)的表达，MHC-Ⅱ抗原在炎性胃上皮细胞的表达可能有益于局部抗原的递呈，从而介导特异性免疫应答. 胃上皮细胞可在γ干扰素(IFN-γ)，TNF-α及其他细胞因子诱导下合成MHC-Ⅱ类分子，MHC-Ⅱ类分子表达的增加，说明此类细胞因子在局部合成的增加^［14］.

3.2细胞因子的作用根据所产生的细胞因子的功能完全不同，可将T辅助性淋巴细胞(TH)亚分为TH1与TH2细胞. TH1细胞产生Ⅰ型细胞因子，如IFN-γ、IL-2和TNF-β，促进细胞介导免疫；而TH2细胞产生Ⅱ型细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，影响B细胞的发育和增强体液免疫应答. 两型TH细胞之间存在负反馈的调节作用，即TH1细胞释放的细胞因子可以低调节(down-regulation)TH2细胞的功能，反之亦然. 如IFN-γ能低调节TH2应答，而IL-10则可以低调节TH1应答. 一般认为，在感染性疾病时，TH1型细胞因子能增强宿主对微生物感染的免疫性和防御功能，而TH2型细胞因子则与感染的进展与持续性有关，对微生物感染有负性调节作用. TH1与TH2细胞功能之间的稳定关系通常是靠相互之间细胞因子的调节作用来维持的(如IFN-γ和IL-10). TH1与TH2免疫功能状况在人体某些慢性感染的免疫发病机制中的重要性日益受到人们的关注，并已得到广泛而深入的研究^{［13，14］}.

在微生物感染发生时，大多数宿主能产生强有力的细胞免疫应答，从而导致感染被抑制或被根除. 但有些患者却不能激发有效的免疫应答，以致于感染不能被根除而持续存在. 研究表明，这些易感个体常常存在较强的体液免疫应答和较弱的或缺陷性的细胞免疫应答，TH1免疫应答向TH2免疫应答的转换(shift)可能是这些慢性感染性疾病的重要致病机制^{［15，16］}. 艾滋病，分枝杆菌病和利氏曼原虫病就是这类感染的典型例子. 目前根据淋巴细胞增殖反应与细胞因子产生情况，认为Hp感染患者存在一个低调节的细胞免疫应答^{［17，18］}. 将Hp抗原与感染者外周淋巴细胞一起培养，结果发现其T淋巴细胞增生反应降低，IFN-γ和IL-2的产生低于感染者. 与非Hp感染者相比，感染者胃T淋巴细胞对Hp抗原的增殖活性亦降低，所产生的IFN-γ及IL-2也较低，这些结果均说明Hp感染患者的TH1免疫应答受到抑制. 另一方面，Hp感染者增强的对Hp的TH2免疫应答也得到了初步证实，Hp感染者外周血和胃组织淋巴细胞的TH2型细胞因子，IL-4、IL-6和IL-10的产生水平明显高于对照组^［19-21］. IL-4与IL-10能抑制IFN-γ的合成，IL-10还能抑制淋巴细胞增殖反应. 因而有学者认为，Hp感染者存在增强的TH2免疫应答和抑制的TH1免疫应答，这一增强的TH2应答对Hp感染患者的T细胞应答起特异性低调节作用，从而导致淋巴细胞增殖反应的降低与TH1型细胞因子产生的减少.

决定Hp能否从胃组织中被根除的微生物与宿主因素目前尚不甚清楚，尽管Hp感染者能产生对Hp特异性免疫/炎症反应，但感染并不能被根除，一个TH1向TH2免疫应答的转化很可能是导致这种情况的一个关键病理因素^［13］. 目前认为，Hp感染时TH1应答减弱和TH2应答增强的意义在于，人体宿主试图通过低调节免疫/炎症反应来抑制炎症过程，从而减轻<