Subject headingspancreatitis/metabolism; platelet activating factor/metabolism; phospholipases A/metabolism; cytokines/metabolism

中国图书资料分类号R576

1血小板活化因子(PAF)

PAF是一种在许多细胞和组织中发挥作用的有效生物学介质. pAF始动多形核(PMN)白细胞，是PMN细胞和内皮细胞相互作用中的一种介质，促进活化的白细胞游走进入组织间隙内. pAF是膜脂质的组成部分，磷酯酶A₂(已知在急性胰腺炎发生中具有关键作用的一种酶)的活性决定PAF的释放^［1］. pAF在很低浓度时通过细胞表面受体发挥作用. PAF具有致血小板聚集、中性粒细胞脱颗粒和血管通透性增加、支气管收缩等生物学活性.实验证明急性胰腺炎(AP)动物模型的组织内PAF水平升高^［2］，并随着病程延长PAF逐渐上升^［3］.

许多研究者已在实验性AP中应用PAF拮抗剂^［3-5］.所有的报道均为阳性，尽管是在诱发AP前给药. 总之，PAF拮抗剂通过降低血清淀粉酶、氧化损伤、形态学改变、白细胞浸润、胰和肺的血管通透性、肺损伤、血液和腹腔PAF渗出的浓度来改善实验性AP的严重程度. lex(Lexipafant)是一种有效的PAF拮抗剂，其对受体的亲合力较PAF本身强7倍.在人AP中已成功的进行了Lex的随机双盲Ⅱ期临床试验.在该研究中，83例患者随机接受Lex 60mg，静脉注射3d或安慰治疗. lex治疗使器官衰竭显著降低：12例中有7例器官衰竭有缓解，而安慰组11例患者器官衰竭仍存在.另外，治疗结束时所有器官衰竭分级均有显著降低. Lex降低血清IL-8，IL-6和E-selectin.这些与AP有关的全身炎症反应综合征逆转的结果令人鼓舞，并已开始在重症AP中开始进行Ⅲ期研究，有待其结果^［5］.

2磷酯酶A₂（PLA₂）

PLA₂是人体主要脂肪酶之一，有促进脂肪消化吸收的功能.在病理状态下，此酶的异常释放与激活能对组织细胞产生严重损害.在实验性AP动物模型中，给予诱发剂30min后胰组织中PLA₂水平即开始升高，且其变化与组织学改变同步.提示PLA₂变化可反映出组织学改变. PLA₂能将卵磷酯转变成溶血性卵磷酯，破坏细胞的脂质细胞膜，使细胞坏死.临床上通过对85例AP患者行前瞻性研究显示：测定血清中PLA₂免疫活性较测定血清总淀粉酶、胰淀粉酶和糜蛋白酶等对AP的诊断特异性更高^［6］.在胰腺炎和其他重症炎症患者也常合并肺功能不全.其发生与血中PLA₂活性密切相关.这是因为卵磷酯是肺泡表面活性剂的重要成分，为维持正常肺功能所必需. pLA₂水平升高使卵磷酯水解增加，催化合成前列腺素、PAF、白三烯等脂类介质，从而破坏肺泡上皮、肺毛细血管、内皮细胞的完整性，增加肺毛细血管的通透性和炎细胞浸润^［7］.由于PLA₂是花生四烯酸、PAF的限速酶，两者在AP中具有重要作用.因此抑制PLA₂的活性有可能减轻胰腺炎的严重程度.但到目前为止，尚未找到理想的特异性PLA₂抑制剂.依地酸钙钠通过络合PLA₂激活所必需的Ca²⁺和Zn²⁺进而抑制酶活性，其抑制率可达82%左右.但根据已发表的文献，却得出不甚一致的结论.所以其确切作用有待研究.

3细胞因子

实验性胰腺炎和胰腺损伤后1h内可释放白介素1(IL-1)，白介素6(IL-6)，肿瘤坏死因子(TNF)入血.血清中这些细胞因子的水平与胰腺炎症的程度非常相关.且这些细胞因子来源于炎症的胰腺^［8］. 目前认为与AP有关的细胞因子有IL-1，IL-6，IL-8，IL-10及TNF^［8，9］.

3.1IL-1 在正常胰腺实质中，未发现有IL-1及相关的mRNA.但在胰腺炎过程中，两者迅速产生.并且其浓度与炎症的程度和腺泡的损害直接相关^［10］.许多研究发现，在无细菌、内毒素和外来抗原的情况下，胰腺的急性炎症与IL-1的迅速产生相关. IL-1能引起嗜碱性粒细胞、中性粒细胞脱颗粒；引发细胞产生前列腺素，胶原酶等.促进T和B淋巴细胞的分裂、增生.作用于肝细胞，促进急性期蛋白的合成和产生发热等.在致死性、出血坏死性胰腺炎模型中，预防性或延迟应用IL-1受体拮抗剂可分别使其死亡率下降40%和31%^［11］. iL-1受体拮抗剂有益的机制尚不清楚，但似乎是多因素的. IL-1受体的缺失或其拮抗剂能显著减弱胰腺水肿、坏死、炎症、空泡变性和酶的释放，IL-6也显著降低^［12］.

3.2IL-6IL-6是当炎症刺激时，由单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞所释放，也是急性期反应的主要细胞因子.血清IL-6水平反映急性胰腺炎的严重程度^［13］.轻型和重症AP患者的IL-6水平相差悬殊^［14］. Laser et al^［15］检测了50例AP患者的IL-6水平.于入院后1d～2d IL-6浓度最高. 重症或致死性胰腺炎则明显升高.轻型患者于d4 IL-6已降至正常，而重症患者下降较慢，达7d之久.有报道症 状出现后24h～36h IL-6的水平大于140U/L可以预测是重症^［8］.

3.3IL-8IL-8为一种中性粒细胞趋化因子. IL-1，TNF和脂多糖均能诱导单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和表皮细胞等合成和分泌IL-8. iL-8可促使AP早期中性白细胞的活化及随后的中性白细胞弹性蛋白酶的释放.血清中的IL-8与AP的严重程度相关^［16］. IL-8可以趋化和激活中性粒细胞，可使中性粒细胞外形改变，促使其脱颗粒，激活中性粒细胞并使其产生呼吸爆破(respiratory burst)、释放超氧化物(O^-₂、H₂O₂)和溶酶体酶.

3.4TNFTNF在AP中升高，且这种升高与内毒素的存在无关. tNF促使中性粒细胞粘附到内皮细胞上，从而刺激机体局部反应. tNF还是内源性致热源，引起发热，并诱导肝细胞急性期蛋白的合成.由于TNF T_1/2短、与其他蛋白结合或检测方法的困难，所以仅在10%～40%的AP患者和23%～45%的死亡患者血清中能测得TNF^［17］.现已知TNF有两种相容性受体sTNFR55和sTNFR75. 其T_1/2较TNF长，可以反映TNF诱导炎症的程度.其可以在所有AP患者中检测到. 因此，TNF受体的存在可能是TNF活性的有用线索^［18,19］. de Beaux et al^［18］于患者住院后1，2d分别检测了患者血清中的TNF，sTNFR55,sTNFR75.发现有器官功能衰竭患者的sTNFR55和sTNFR75的血清浓度明显较仅有局部并发症患者的高，但TNF并不高.预先应用抗TNF抗体能降低预计的血清TNF、葡萄糖和淀粉酶升高的水平^{［20，21］}.提示TNF在AP中具有重要作用.

3.5IL-10IL-10是一种有效的抗炎介质，能抑制巨噬细胞的多种功能，包括TNF和IL-1的产生和氧自由基的释放. iL-10是一自然产生的抑制剂. 在小鼠实验性AP中重组IL-10降低腺泡细胞TNF的mRNA表达. kusske et al^［22］应用IL-10证明其在预防和治疗急性坏死性胰腺炎中的作用.将动物在复制AP模型的同时腹腔注射1万U IL-10，之后每8h 1次.另一组于复制AP模型33h开始注射IL-10，每8h 1次. 结果发现应用IL-10能明显减轻胰腺损伤.至80h，对照组小鼠死亡率为40%，而预防和治疗组均无死亡. iL-10作为一抗炎性细胞因子，其可能是由于抑制了炎症胰腺的TNF的释放. iL-10能降低AP的严重程度，甚至当炎症出现后用药.在用蛙皮缩胆素诱发大鼠胰腺炎中，IL-10能改善组织表现，显著降低IL-6，TNF，IL-1的血清水平.提示其在改善早期炎症反应中的重要性^［23］.

由于认识到炎症介质在AP局部和全身炎症反应中具有关键作用，新的治疗方法的目的在于调节这些介质及其作用的途径.然而在临床研究之前，须有必要的实验研究以充分理解AP中炎症介质网络的特性并确定优势介质.

通讯作者王自法收稿日期1997-08-07

4参考文献

1Nevalainen TJ, Gronross JM, Kortesuo PT. pancreatic and synovial type phospholipases A₂ in serum samples from patients with severe acute pancreatitis. Gut, 1993;34(8):1133-1136

2Zhou W, McCollun MD, Levine BA, Olson mS. Role of platelet-activating factor in pancreatitis-associated acute lung injury in the rat. Am J Pathol, 1992;140(4):971-979

3Ais G, Lopez-Farre A, Gomez-Garre DN, nova C, Romeo JM, Braquet P et al. Role of platelet-activating factor in hemodynamic derangments in an acute rodent pancreatitis model. Gastroenterology,1992;102(1):181-187

4冀振华，王本茂，李少华，唐岩，丁廷楷，马元桂.血小板活化因子在急性重症胰腺炎发病过程中作用的实验研究.中华外科杂志，1997；35(2)：108-110

5Kingsnorth AD, Galloway SW, Formela LJ. randomised double-blind phase Ⅱ trail of lexipafant, a platelet-activating factor antagonist in human acute pancreatitis. br J Surg, 1995;82(10):1414-1420

6韩兵，于皆平. 磷酯酶A₂的研究进展.国外医学消化系疾病分册，1992；12(1)：41-44

7杨天德，杨宗城. 磷酯酶A₂与急性肺损