Gao SK, Xu WH

Subject headings colorectal neoplasms, hereditary nonpolyposis

中国图书资料分类号 R 735.34

1 概述

对遗传性非息肉病性结直肠癌(Hereditary nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC,又称Lynch综合征)的认识已有近百年历史，但直到近10 a来，人们对它的研究才较深入. 该综合征可追溯到1895年，那时报道有一女裁缝，其家族成员多人患子宫内膜癌、胃癌和结直肠癌.她意识到自己总有一天死于癌症，因此心情十分沮丧. 果不其然，她在很年轻时就死于子宫内膜癌. 直到1961年，发现了两个大的家系，此综合征才得到重视. 1990年，HNPCC研究国际合作组规定了该病最低诊断标准，也称作Amsterdam标准^［1］：①家族成员至少3人患有结直肠癌(Colorectal Cancer, CRC)，且其中1人为其他2人的一级亲属. 须除外家族性腺瘤样息肉病(Familial Adenomatous

polyposis, FAP). ②至少影响到连续两代人.③至少有1人50岁之前确诊. HNPCC并不罕见. 应用Amsterdam标准，HNPCC在结直肠癌中约占1%～5%.因为该标准相当严格，小的家系很难符合这一标准而无法诊断，另外，该标准未考虑结肠外恶性肿瘤的重要性，所以应用这一标准，该病的诊断率较低. HNPCC患者临床基本特征^［2］是：①

cRC发病年龄早，约44岁；②CRC多位于结肠近侧，约70%位于脾曲近侧之结肠；③同时或异时发生的CRC明显增多. 结肠不全切除后10 a内约45%再发.④结肠外癌发生率增高，如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、泌尿系移行细胞癌；⑤CRC倾向于具有特殊的病理特点：低分化、粘液癌、印戒细胞癌、癌周围有明显宿主淋巴细胞反应等。随着分子生物学发展，近几年来发现了HNPCC的分子遗传学基础，分离鉴定了与

hNPCC有关的基因：hMSH2位于染色体2p21-22、hMLH1位于3p21、hPMS1位于2q31-33、

hPMS2位于7p22. 它们与人DNA错配修复有关. 基因的鉴定源于对微卫星DNA的分析。

微卫星DNA序列是人基因组中短的簇状重复序列. DNA错配修复基因发生突变，重复序列则出现不稳定性，表现为明显的重复次数的变化. 具有这样的变化称为RER(Replication Error)阳性. 86% HNPCC具有微卫星序列不稳定性，而散发型CRC只有16%^［3］。

患者可以遗传性获得胚系突变的错配修复基因，当体细胞突变使野生型等位基因失活，细胞就具有了高的向恶性转化的可能性. 50%的HNPCC有hMSH2突变^［4］，30%的

hNPCC有hMLH1突变，10%的HNPCC有hPMS1和hPMS2突变。

2 腺瘤与HNPCC

HNPCC综合征不象FAP那样表现有弥漫性息肉. 用nonpolyposis一词的本意是与

fAP区别，但 却给人一错误的印象，即在HNPCC患者不发生腺瘤或腺瘤在这种病中无重要意义. 实际上，腺瘤不但在HNPCC患者中发生，而且有很多证据说明其就是癌前病变. 筛查HNPCC患者一级亲属，腺瘤发生率为8.5%～17%^［5］. 令人费解的是，发现的腺瘤不象HNPCC那样多发生在近侧结肠. 一种解释是，与HNPCC有关的腺瘤因为有关基因的改变，加速了恶性转化，以致近侧结肠腺瘤更容易转变成了癌. 根据家族史和不具有典型FAP表现而确定的HNPCC家系，在结肠表现上具有不均一性，可能包括表现为多发性扁平腺瘤的一个亚组.有研究者发现来自同一个家系的7例Lynch综合征患者均具有扁平腺瘤，其中6例为多发性，其中5例仅有扁平腺瘤，另2例还有带蒂管状腺瘤^［6］. 部分HNPCC仍存在残存腺瘤，残存腺瘤的发生率为12%，与普通人群中的发生率一致.小的癌比大的癌常能显示出残存腺瘤，通过内镜筛查高危人群，可发现早期小的癌. 用内镜方法在符合Amsterdam标准的

320例新西兰家庭成员中发现11例癌(包括原位癌)，其中8例发生于腺瘤或与腺瘤紧密相邻，而与腺瘤无明显关系的3例癌，体积较大并已在肠壁内扩展^［7］.又有人检查到47个腺瘤，其中4例与早期癌延续^［8］.腺瘤性息肉的发生率在HNPCC高危人群中与在普通人群中无明显差别，但前者发病年龄较年轻，这与HNPCC一致。更重要的是，腺瘤在质的方面二者间有明显差异^［6，8］. 与HNPCC有关的腺瘤严重发育不良、多为绒毛状腺瘤，常为多发性.腺瘤的这些特征被认为与恶性程度增加有关. 由此，人们认为与HNPCC有关腺瘤为侵袭性腺瘤(aggressive adenoma). 这也支持腺瘤发展到癌的理论.

近几年，有关HNPCC分子生物学研究成果支持HNPCC有关腺瘤具有侵袭性的观点.

hNPCC有关腺瘤表现出微卫星不稳定性，有24%微卫星座位异常，具有恶性成分的腺瘤的良性部分微卫星座位异常增加到54%^［9］. 有人研究了33例散发性腺瘤，仅检测出1例RER阳性，而与HNPCC有关的14例腺瘤中8例RER阳性，有4个腺瘤来自两个具有MSH2胚系突变的家庭，其中3个腺瘤RER阳性. 有趣的是，具有MSH2胚系突变的1例患者的一个腺瘤RER阴性，而另一个腺瘤RER阳性. 这提示，RER表型对HNPCC有关腺瘤的形成不是必须的，更有可能的是，因RER而产生的遗传不稳定性加速了腺瘤到癌的转变^［3］.另有研究显示突变的基因型不起动或很少参与肿瘤的发生，然而，肿瘤一旦形成，突变的基因型可在很短的时间内促进恶性转化的完成^［10］。

3 结肠镜筛查监测以及处理

结肠镜检查作为一项费功但很有效的控制癌症的措施，尤其对无症状的普通人群来说，其价值存在争议. 有研究表明，普通人群3 a期发生明显病变(腺瘤＞1 cm、绒毛状腺瘤或癌)的可能性很少，危险性在初次镜检无腺瘤的患者可能更低，因此在普通人群息肉切除后可3 a后随访. 但对HNPCC有关的腺瘤来说，因为其具有侵袭性，结肠镜检则十分重要. 由于近来HNPCC有关基因的鉴定，我们可以对基因携带者进行分子遗传学诊断. 这将使一般所说的高危人群的数量减少一半.如果基因是完全显性的话，基因携带者将有100%的危险性^［11］.由此可见，应用结 肠镜进行筛查是切实可行的.

结肠镜监测具有50%危险性的患者，发现新的或前面检查漏掉腺瘤的平均时间是48个月；如果在初次镜检发现了腺瘤，则发现新的腺瘤或前面检查漏掉腺瘤的平均时间是16个月. 回顾性研究225例HNPCC患者的313个结肠癌，10.2%的癌发生于结肠镜检或第一个癌切除后5 a之内^［12］. 238例HNPCC患者(初诊年龄16岁～86岁，平均43.7岁)为对照组，其一级亲属有388人接受了筛查，为筛查组.研究发现33例患者(8.5%)有一个或多个腺瘤，11例患者(2.8%)诊断为癌；与对照组比较，筛查组癌多为较早期的癌；5 a生存率对照组为63%，而筛查组为87%。11例癌中，5例是在筛查阴性之后11个 月到3.5 a间查出.因此，对已证明为基因携带者患者，筛查间期应1 a～2 a；因为60%的癌位于近侧结肠，所以在结肠镜不能完全看清所有结肠的情况下，应做钡灌肠检查.在复发腺瘤并且腺瘤高度发育不良或呈绒毛状生长的患者，应考虑做预防性结肠次全切除术.因为手术具有一定的危险性以及10%～20%的个体不发生CRC的可能性的存在，没有结肠病变的基因携带者不应做预防性手术^{［13，14］}.

研究251例HNPCC高危人群，其中133例接受了筛查，而118例拒绝筛查.初次结肠镜检查或双对比钡灌肠结合乙状结肠镜检查后每3年重复检查，发现腺瘤则圈套器取掉，进行了3～4轮. 结果筛查组中发生6例癌，而未筛查组发生了14例癌，并且多为晚期癌. 20例癌患者年龄27岁～63岁，平均42岁.研究者分析，筛查组癌发生率降低的原因是该组中22例患者在筛查过程中查到了腺瘤并进行了切除，可以说，每2.8例息肉切除术防止了1例癌症的发生. 这也为与HNPCC有关腺瘤具有侵袭性的理论提供了一个较好的证据^［5］.

Lynch对HNPCC监测与处理的经验是^［15］：对基因携带者从20岁～25岁起进行结肠镜检查，每1～2年1次，35岁后每年1次. HNPCC患者行结肠次全切除. hNPCC女性患者应考虑预防性子宫切除和双侧卵巢、输卵管切除.临床医生对胚系HNPCC有关基因携带者应提供预防性结肠次全切除的选择.所有这样的患者应接受遗传咨询。

预防性结肠次全切除患者的直肠部分要终生内镜检查监测。

通讯作者 高随宽

4 参考文献

1Vasen HFA, Mecklin JP, Meerak Khan P, Lynch HT. the international

collaborative group on hereditary nonpolyposis colorectal cancers (ICG-HNPCC).

dis Colon Rectum, 1991;34(5):424-425

2Rodriguez-Bigas MA, Lee PHU, O′Malley L, Weber TK, Suh O, Anderson

gR et al. Establishment of a hereditary nonpolyposis colorectal cancers registry.

dis Colon Rectum, 1996;39(6):649-653

3Aaltonen LA, Peltomaki Mecklin JP, Jarvinen H, Jass JR, Green JS et al.

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