Zhu Q, Si F, Xu JY, Wu YL

Subject headings cimetidine/pharmacology; digestive system

neoplasms/drug therapy; stomach neoplasms/drug therapy

中国图书资料分类号 R 735

1 机制

直至目前，西咪替丁对肿瘤以及宿主作用的确切机制尚不完全明了.有关研究认为，其抗肿瘤的重要机制可能是通过增强免疫系统各部分的功能从而起到免疫调节的作用. 具体为通过抑制T抑制性淋巴细胞(Ts细胞)功能，增强辅助性T淋巴细胞(T_H细胞)产生白介素(IL－2)，以及促进天然杀伤细胞(NK细胞)活性等，从而提高机体的免疫能力和具抗肿瘤作用^［1，2］.许多肿瘤细胞和肿瘤组织内浸润的肥大细胞其组胺(Histamine)产生能力增强，而组胺已被证实是一种消化道肿瘤的生长因子，因此这种变化将有利于癌细胞的生长和转移，为其逃避免疫监视及杀伤机制之一^［3，4］.

此外，组胺的增多与机体的免疫功能损害也有密切关系.如组胺的免疫抑制效应包括对丝裂原的增生反应、IL-2的产生以及淋巴细胞、单核细胞和NK细胞细胞活性的抑制等. 而西咪替丁与H₂受体结合，起着拮抗组胺的作用从而恢复或部分恢复免疫反应或免疫细胞活性^［1，3］.

Hahm et al^［2］比较了胃癌患者和正常人外周血单核细胞(PBMNC)对植物血凝素(PHA)刺激的增殖反应. 作者发现，胃癌患者PBMNC对PHA刺激的反应明显低于正常人. 当在培养介质中加入西咪替丁，阻断H₂受体作用后，导致PHA诱导的T_H细胞反应明显增高，而T_S细胞功能明显抑制，这提示西咪替丁对被肿瘤抑制的淋巴细胞增生反应具有逆转作用.作者还同时研究了西咪替丁对胃癌患者PBMNC细胞毒活性及其产生IL-2的影响，发现NK在1 μg西咪替丁下其杀伤活性为33.1±8.8(以K562细胞作为杀伤标准)，对照组为13.6±7.2(P＜0.05)；在胃癌外周血培养介质中同时加西咪替丁和PHA，则上清液中可溶性IL-2受体(SIL-2R)水平显著高于PHA组，分别为396.6 U/ml±92.5 U/ml与187.3 U/ml±102.8 U/ml，差别显著(P＜0.01)；而不加西咪替丁或PHA的SIL-2R浓度为85.5 U/ml±54.7 U/ml. 由此可见，组胺介导了NK细胞杀伤作用和抑制了细胞产生IL-2的能力；而西咪替丁通过阻断组胺作用，增加了淋巴细胞的细胞毒活性，并提高IL-2的含量，从而改善机体的免疫功能.

Watson et al^［1］的研究表明，西咪替丁可抑制组胺刺激胃癌细胞株MKN45和

mKN45G的生长. 作者以MKN45G细胞株皮下移植裸鼠制作带瘤模型，然后用组织胺(分别以1、5、10 mg/kg·day稀释在100 μl PBS中)注射移植瘤组织；每天饮用水中加西咪替丁，剂量为100 mg/kg·day，完成规定时间后，测定肿瘤大小和组织学等变化. 发现：组胺组鼠肿瘤体积较对照组大2.2倍(P＜0.02)，而组胺+西咪替丁组显示明显的抑瘤作用(P＜0.02)，其肿瘤大小仅为对照组的70%(P＜0.05).

说明组胺可通过抑制机体局部和全身免疫功能从而促进肿瘤的生长，西咪替丁拮抗组胺而起抑瘤作用.

Adams et al^［5］的研究同样证实了上述结果并进一步阐明其作用机制.作者以组胺刺激两种人结肠癌细胞株(C170和LIM2412)的生长，发现其作用随剂量增多而变大，呈剂量依赖性. 但此作用可被西咪替丁所拮抗，而H₁受体拮抗剂(苯海拉明)却无明显作用. 表明组胺与肿瘤之间的作用是通过H₂受体介导的.此外，他们又发现组胺的作用只能被高浓度西咪替丁(200 mg/kg·day)所逆传，而西咪替丁50 mg/kg·day时却无此作用，说明西咪替丁抗肿瘤作用与剂量密切相关.

近来，Hahm^［2］及Lawson et al^［4］作了进一步研究，比较了不同的H₂受体拮抗剂对人结肠癌细胞株的作用，提出了一些新的观点.研究表明，西咪替丁即使在50 mg/kg·day时已表现出对人结肠癌细胞株C170的明显抑瘤作用(39.3%，

p＜0.01)，而雷尼替丁(Ranitidine)无论在体内或体外都不能抑制其生长，但对人结肠癌细胞株LIM2412雷尼替丁却存在一定作用，至于法莫替丁(Famotidine)却几乎无明显作用.因此作者认为，三种不同的H₂受体拮抗剂的不同作用可能是由于它们不同的药物结构所致，而H₂-RA的免疫效应不一定是通过H₂受体的特殊作用所介导。

2 西咪替丁临床应用

2.1 抑制肿瘤生长 自1979年Armitage和Sidner et al^［6］首先报道肺癌患者因其他原因服用西咪替丁有2例癌肿获部分缓解以来，陆续有Thermer，Flodgren,

morton以及smith et al^［7］作者报道西咪替丁具抗肿瘤作用.最近，Straucher等发现2例胃淋巴瘤患者在服用西咪替丁后肿瘤病灶消失.这些说明西咪替丁对肿瘤的生长具有抑制作用.

2.2 增强肿瘤患者的免疫功能 由于发现肿瘤局部组织液和循环血中组胺浓度升高，从而影响机体局部和全身免疫功能. Adams et al^［8］在一组临床试验中观察到，给结肠癌患者手术前口服西咪替丁1 wk，发现西咪替丁能明显增加肿瘤组织的淋巴细胞浸润率，西咪替丁组为67%，对照组仅为 24%(P=0.01)，同时又发现淋巴细胞浸润率与患者术后生存期呈显著正相关. 因此，Adams等的研究表明，西咪替丁至少可提高肿瘤局部的免疫功能。

3 在肿瘤辅助治疗中的应用

西咪替丁在治疗临床上可作为综合治疗的措施之一.外科手术是治疗大多数恶性肿瘤的重要手段，然而手术是导致肿瘤动脉性种植转移的一个原因，且手术创伤可抑制机体的免疫功能.因此，于手术同时应用西咪替丁阻断循环血中的组胺，从而提高机体的免疫功能，对防止术后肿瘤转移及复发均具有一定的临床意义.此外，作为肿瘤化疗的辅助用药或作为复发性肿瘤术后的长程治疗，西咪替丁对改善患者的生存情况也有积极作用^［9］.

Svendsen et al^［3］对148例结直肠癌治愈性手术患者随机使用西咪替丁(400 mg/d)

或安慰剂，经40个月随访发现，两组之间生存率无明显差别；但其中Dukes c级手术患者中，西咪替丁组生存率较对照组高29%(P=0.11).西咪替丁这种作用可能与其提高机体免疫功能有关.已知多数晚期肿瘤患者的免疫功能受抑制，组胺可能是其重要机制之一，而H₂RA则可改善晚期癌肿患者的免疫功能和生存期.

adams et al^［8］对结肠癌患者术前口服西咪替丁1 wk，术后平均随访30 mo，发现西咪替丁组(148例)3 a生存率为93%，而对照组(20例)为59%；同样，Tonnesen et

al^［10］也报道服用西咪替丁组进展期胃癌患者平均生存期为450 d，而安慰剂组则平均存活316 d，这些均表明西咪替丁可改善晚期肿瘤患者的生存期.

此外，Vechia et al^［11］对563例胃癌患者及1501例非癌患者的回顾性调查发现，服用西咪替丁5 a者胃癌相对危险度为1.5，而10 a以上服用胃癌发生的危险系数为0.2，提示长期服用西咪替丁可降低胃癌发生的危险系数.同样，最近Johnson et

al^［12］的研究也证实了长程服用西咪替丁的安全性.

有报道西咪替丁与化疗联合使用，可纠正化疗或放疗时造成的免疫功能紊乱，从而增加治疗效果. Links et al^［13］对38例转移性结肠癌患者进行了随机临床研究，观察西咪替丁400 mg 2次/d口服联合5-氟尿嘧啶化疗组与单独5-氟尿嘧啶化疗组患者对CEA的反应，结果表明两组差异显著，加服西咪替丁组CEA反应率有明显提高(36% vs 0%). 因此，研究表明西咪替丁能增加接受化疗的肿瘤患者对CEA的反应活性，以至提高疗效.

总之，越来越多的基础研究及临床资料表明，西咪替丁作为一种老药新用，具有抗消化道肿瘤以及肿瘤辅助治疗的作用.其副作用小，长程应用安全，易取得较明显疗效等优点，将在消化道肿瘤的综合治疗中发挥积极作用.

通讯作者 诸琦

4 参考文献

1Watson SA, Wilkinson LJ, Robertson JFR, hardcastle JD. Effect of

histamione on the growth of human gastrointestinal tumors: reversal by

cimetidine. Gut, 1993;34(8):1091-1096

2Hahm KB, Kim WH, Lee SI, Kang JK, Park IS. Comparison of

immunomodulative effects of the histamine-2 receptor antagonists cimetidine,

ranitidine, and famotidine on peripheral blood mononuclear cells in gastric

cancer patients. Scand J Gastroenterol, 1995;30(3):265-271

3Svendsen LB, Ross C, Knigge U, Frederiksen HJ, Graversen P, Kjaergard

j et al. Cimetidi