Subject headings benzimidazoles/therapeutic use; sulfoxides/therapeutic

use; esophagitis, peptic /drug therapy; peptic ulcer/drug therapy; helicobacter

infections/drug therapy; helicobacter pylori

中国图书资料分类号 R 573

1983年第一代质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)奥美拉唑(Omeprazole,

ome)应用于临床，并取得了公认的疗效.随后日本研制了第二代PPI兰索拉唑(Lansoprazole, Lan). 目前，PPI的研制已进入第三代，其代表性药物潘多拉唑(pantoprazole, Pan)在国外已较普遍地应用于临床.为此，作者通过阅读近期主要文献，对其药物动力学、作用机制、临床应用及不良反应进行综述。

1 基础研究

1.1 药动学 Pan肠衣片口服生物利用率为77%，且不受剂量及食物的影响。以

40mg，po, 1次/d为例，C_max为2.5mg/L，t_max=2h～3h，Auc=5mg×h/L。Pan口服及静注药动学呈线性变化。98%的Pan与血浆蛋白结合，总的血清廓清率为0.11/(h·kg)，

t_1/2=1.1h. T_1/2、廓清率、分布容积不受剂量影响. Pan主要在肝脏代谢，在其吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合。口服药80%代谢产物经尿排出，剩余代谢物经胆汁分泌入肠道由粪便排出。故肾功能不全不影响Pan药代动力学参数.严重肝硬变则降低药物代谢，延长T_1/2至72h～9h。患者年龄对药物影响轻微. pan不与肝细胞色素P₄₅₀酶相互作用，故不影响许多药物在肝脏代谢^［1］。

1.2 作用机制 Pan系H⁺-K⁺-ATP酶抑制剂，与Ome及Lan相似，都具有一个苯咪唑和吡啶环组成的核心，在pH极低的壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次磺酰胺，后者与膜表面H⁺-K⁺-ATP酶第5，第6节段的半胱氨酸作用，形成酶的抑制性复合物而使之失活^［2］. Pan可抑制94%的H⁺-K⁺-ATP酶活性^［3］.有研究显示pH为5.0时Ome抑酸作用强于Pan，而pH为 3.0时两者相同，提示Pan在pH值较低环境中是一种强效抑酸剂，而pH值较高环境中比Ome稳定性更佳^［4］。

2 临床应用

2.1 反流性食管炎(reflux esophagitis, RE) RE系胃内容物反流入食管损伤食管鳞状上皮所致. Koop et al^［5］分别用Pan，雷尼替丁(ranitidine, Ran)治疗249例Ⅱ～Ⅲ级 (Savary-Miller分级)的RE. pan 40mg, 1次/d，po，Ran 150mg，2次/d，po. 4wk和8wk时完全缓解率Pan组为 69%和82%, Ran组为57%和67%(P值分别为0.054和＜0.01)。

而烧心、反酸等症状缓解率Pan组也明显优于Ran组。Corinaldesi et al^［6］对比了Pan和Ome治疗Ⅱ～Ⅲ级RE的疗效. Pan 40mg，1次/d，po；Ome 20mg，1次/d, po. 4wk时内镜下证实的治愈率Pan组为 78.6%；Ome组为79%。8wk时分别为94%和91.4%(4、

8wk时P值均＞0.05).两组症状均迅速缓解，缓解所需时间也无统计学显著性差异。

故可得出结论，Pan 40mg，1次/d，po治疗RE疗效优于Ran 150mg，2次/d，po而与

ome 20mg,1次/d，po相似。

2.2 消化性溃疡(peptic ulcer, PU)

2.2.1 十二指肠溃疡(duodenal ulcer, DU) cremer et al^［7］在欧洲多中心研究中对比了Pan 40mg，1次/d，po与Ran150mg,2次/d，po治疗DU276例的疗效。2wk时内镜证实的愈合率Pan组为73%，而Ran组为45%(P＜0.01). 症状缓解率分别为84%和72%(P＜0.05)。

说明Pan在治疗DU愈合率及症状缓解率方面均优于Ran. Rehener et al^［8］在多中心研究中对比了Pan 40mg，1次/d，po与Ome 20mg,1次/d，po治疗DU 276例的疗效。结果2wk及4wk时DU愈合率及症状缓解率均无显著性差异。Muller et al^［9］对Pan治疗DU的适当剂量作了研究，证实Pan 40mg，1次/d,po是治疗DU合适的剂量，增大剂量至80mg，

1次/d，po，疗效并无明显提高。

2.2.2 胃溃疡(gastric ulcer, GU) 与DU相似，Pan 40mg，1次/d， po疗效明显优于

ran 300mg，2次/d，po^［10］，而与Ome 20mg, 1次/d，po相似^［11］。但也有文献报道Pan 40mg，1次/d，po与Ome 20mg，1次/d，po相比，对DU疗效相似，而对GU疗程为4wk时Pan组愈合率高于Ome组^［12］。

以上均以急性PU为研究对象，而Brunner等研究了106例对大剂量Ran治疗无效的

pU患者。发现Pan 40mg～80mg，1次/d，po，疗程2wk～8wk，96.7%患者PU愈合，而

12wk时愈合率达99%，仅1例伴有重度食管炎患者疗程长达6mo以上才获痊愈. pU愈合后予以Pan 40mg,1次/d，po维持治疗，绝大多数患者未再复发. 仅14例患者需增大剂量至80mg～120mg，1次/d，po才能防止复发^［13］。

2.3 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, hp) Hp与PU的密切关系已属公认。根治Hp是预防PU复发的关键. Labenz et al^［14］ 用Pan 40mg,2次/d，po，Clarithromycin 250mg，2次/d，po，甲硝唑400mg，2次/d，po根治Hp感染，疗程1wk，停药4wk后复查. hp根除率为86%，且在PU伴Hp感染患者中Hp根除率高于功能性消化不良伴Hp感染者(根除率分别为94%，75%，P=0.28)。

2.4 上消化道出血 各种原因引起上消化道粘膜损伤侵及血管均可引起上消化道出血。胃酸不利于创面的愈合和出血的停止，而且能使凝固的创面血块溶解.故抑酸治疗是对上消化道出血的有效疗法之一. 其目的是使胃内pH值持续保持在6.0以上数日，在此pH环境下才能使凝血生理机制较充分地得到发挥.目前推荐用法是持续静脉滴注，以Pan 40mg～80mg，静注，再以8mg/h持续静滴数日^［15］。

3 不良反应

随着PPI广泛应用于临床，其副作用逐步为人们所认识. 由于PPI核心为咪唑环，使其能诱导或抑制肝细胞色素P₄₅₀酶的活性，从而影响其他药物的代谢. ome和Lan就有此副作用. 而Pan作为第三代PPI最大的特点之一就是缺乏此副作用.目前已有研究证实Pan不影响下列药物的体内代谢过程：安替比林^［16］、咖啡因、酰胺咪嗪、安定、双氯灭痛^［17］、地高辛^［18］、乙醇、优降糖、避孕药、美托洛尔、尼群地平、苯丙羟基香豆素类^［19］、苯妥因^［20］、茶碱、华法林^［21］。

Pan的不良反应大多较轻微，其发生率约为2.5%，包括轻度头痛、头晕、腹泻、皮肤瘙痒及皮疹，大多数不影响继续治疗. PPI抑制胃酸分泌，反射性引起高胃泌素血症。在动物试验中观察到高胃泌素血症刺激ECL细胞增生，可导致类癌的发生，但目前在临床应用中未发现此类改变^［22］。McColl et al^［23］研究对照了Hp(+)和Hp(-)

两组患者接受Pan治疗所引起的高胃泌素血症. 结果Hp(+)组血清胃泌素水平明显高于

hp(-)组，提示根除Hp可部分缓解Pan治疗所致的高胃泌素血症。Dammann et al^［24］研究了Pan对人体内分泌激素的影响，结果证实Pan不影响血浆糖皮质激素及丙酸睾丸酮的水平. 对下列激素不产生足以引起临床表现的影响：T3，T4，TSH，甲状腺素结合蛋白、甲状旁腺激素 、胰岛素、胰高血糖素、肾素、醛固酮、FSH、LH、催乳素和生长激素^［24］。

总之，Pan作为第三代PPI除了具有第一、二代PPI的优点外，还具有不诱导肝细胞色素P₄₅₀酶的特点.随着广泛应用于临床，不良反应的发现也在增加，在临床实践中对

pan的作用机制、临床适应症、剂量及疗程，不良反应等将不断加深认识。

通讯作者 林万隆

4 参考文献

1Huber R, Hartmann M. Bliesath H, Luhmann r, Steinijans VW, Zech K et al.

pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J Clin Pharmacol Ther, 1996;34(5):185-194

2Kromer W. Similarities and differences in the properties of substituted

benzimidazoles: a comparison between pantoprazole and related compounde.

digestion, 1995;56(6):443-454

3Shin JM, Becancon M, Simon A, Sache G. The site of action of pantoprazole

in the gastric H⁺-K⁺-ATPase. Biochim Biophys Acta,1993;1148(2):223-233

4Beil W, Staar U,<