Liu TS, Wang JY

Subject headings hypertension, portal/metabolism; hypertension,

portal/physiopathology; neurotransmitters/metabolism

中国图书资料分类号 R 544.1

1 一氧化氮(NO)

NO是由L-精氨酸通过NO合成酶(NOs)产生，弥散进入靶细胞. 1980年Furchgott等^［1］提出的一种“内皮依赖扩张因子”以后的研究证实该因子就是NO. nO参与的病理生理过程包括松弛平滑肌、神经介质、宿主免疫反应、感染性休克、动脉粥样硬化等.动物和人体试验都有直接和间接的证据说明在失代偿性肝硬变中，有NO水平的显著升高，而在代偿性肝硬变中，仅有中等程度或无增加. nO是T_1/2很短的气体，一旦产生，很快弥散进入血管平滑肌细胞，刺激可溶性鸟氨酸环化酶，将GTP转化为cGMP，cGMP作为细胞内第二信使，可使血管张力下降，因此门脉高压中NO的过度产生可用来解释高动力表现. 现发现NOs有三种形式^［2］：神经源性的NOs(bcNOs)，主要来自脑组织；诱导性NOs(iNOs)，主要来自巨噬细胞；内皮性NOs(ecNOs)，主要来自内皮. 它们分别由染色体12、17、7上的三个基因表达.

血管壁上同时有这三种NOs，形成网络复合体，共同释放NO. bcNOs和ecNOs是钙离子-钙调素依赖的结构性NOs，由细胞内钙离子浓度调节，可持续存在.iNOs是不依赖于钙离子的，合成过程需其他酶共同参与.动物实验结果提示门脉高压中NO的过度产生是由ecNOs诱导，Vallance et al^［3］提出在终末期肝硬变，细胞因子或内毒素可介导iNOs的合成，产生大量NO，扩张血管，使血流量增加. NOs有三种抑制剂，L－精氨酸的拟似物，N^G-单硝基-L-精氨酸(L-NMMA)，N^G-硝基-L-精氨酸(L-NNA)，N^G-硝基-L-精氨酸甲基酯(L-NAME). 动物实验中，应用NO抑制剂可改善高动力症状，但NO抑制剂的合适剂量很难掌握. 目前所用的NO抑制剂可抑制所有的NOs，因此开发特异的NOs抑制剂可能是治疗门脉高压的发展方向.

2 交感神经

正常情况下，交感神经系统维持着心血管的张力.动物和人体试验都已证实肝硬变有交感神经活性的增高，表现为血浆去甲肾上腺素的浓度的升高.神经节阻滞剂六甲胺使肝硬变大鼠血浆中去甲肾上腺素的浓度下降大于肝外门脉高压的大鼠^［4］，提示肝硬变程度是导致交感神经活性增高的主要原因.肝硬变的大鼠的基础动脉压较正常组有显著的降低，因此认为虽有去甲肾上腺素的浓度的升高，但肝硬变的血管对去甲呈低反应性，即不能使血压相应地升高.因此交感神经活性的增高被认为是维持门脉高压的全身和内脏的高动力症状的因素.

3 前列腺素(PG)

PG是由血管内皮受到压力刺激后合成的. PGI₂可活化腺苷酸环化酶，使ATP转化为cAMP，cAMP作为细胞内第二信使，可扩张血管；PGI₂本身可不依赖于cAMP，通过激活位于动脉平滑肌细胞内的K⁺通道，直接扩张血管^［5］.门脉高压中由于内脏处于高动力状态，对血管的压力刺激可诱发PGI₂的大量产生，结果使血管持续扩张，高动力状态持续存在.

4 5-羟色胺(5-HT)

动物和人体试验^［6］中证实5-HT₂拮抗剂(Ketarserin和Ritanserin)有降低门脉压力的作用.而且，与正常鼠相比，门脉高压的大鼠的离体的肠系膜静脉对5-HT有更高的反应性，因此认为5-HT对门脉高压是有一定影响的. Beaudry^［7］的实验中发现肝硬变大鼠中有全血5－HT的量的减少. 由于活化的5-HT主要是储存于外周血的血小板内的，肝硬变中可能是血小板同时有摄取、储存5-HT的减少导致全血5-HT量的减少. 动物实验还提示活化的5-HT水平与肝静脉压力梯度(HVPG)无相关，因此有研究者提出5-HT没有维持门脉压力的作用，但是无法否定5-HT₂拮抗剂的降门脉压力的作用. 其他研究认为肝脏储备功能与活化5-HT水平，以及

ketanserin的血流动力学结果呈正相关.

5 血管反应性

动物和人体试验都已证实，门脉高压的机体对缩血管剂的反应低下.这种缩血管机制的破坏是有选择性的^［8］，如对α₁-肾上腺激动剂、血管紧张素Ⅱ和血管加压素表现为低反应性，但对L型Ca²⁺通道活化剂(Bay k8644)却表现为正常反应. 其机制考虑是与这些缩血管剂的结合受体有关.前三者的特异结合受体位于血管平滑肌表面，这些表面受体都是G蛋白偶合的受体，受刺激后引起细胞内的肌醇三磷酸释放Ca²⁺至胞浆，引起血管平滑肌收缩.肝硬变的病理过程中还可能产生一些使表面受体下调的机制. L型Ca²⁺通道活化剂(Bay k8644)的特异受体不在平滑肌表面，而在Ca²⁺通道内，因此Bay K8644是不依赖于G蛋白偶合的受体，直接激活L型Ca²⁺通道，使细胞外Ca²⁺进入胞浆.因此肝硬变可能选择地破坏G蛋白偶合的信号转录通道，使血管收缩机制受到限制.

6 利钠肽

现已发现有三种内源性的利钠肽，分别是心房肽(ANP)、脑型利钠肽(BNP)、

c型利钠肽(CNP).它们分别有自己特异的受体，因此在慢性肝病中对于利钠的反应是不同的. 但是目前所有的研究都认为肝硬变中，所有的利钠肽的利钠反应都是低下的. 动物研究中发现^［9］，CNP可引起全身性的血管扩张，BNP可使心输出量减少，反射性激活内源性的抗利钠系统，因此可解释利钠机制的削弱.但是有关利钠肽受体是否在肝硬变中表现为下调，尚未得到证实. BNP、CNP有降低门脉压力的作用，BNP可使门脉侧枝血流减少，从而降低门脉压力，而CNP的降门脉压力的机制尚不明确. 肝硬变中，ANP的反应低下^［10］表现为缺乏局部和全身的血管收缩，其机制可能是肝硬变中血管的交感张力减低所致. 对于ANP能否改变门脉压力和肝硬变的血流动力学，各家报道不一.

7 TNF-α和内毒素

在某些肝病患者中，有TNF-α的轻度升高，但是在肝硬变患者中，TNF-α的高低和血流动力学改变无相关性. 现已认为，放免法所测到的TNF-α既包括游离的又包括与可溶性受体结合的. TNF-α可溶性受体可拮抗该细胞因子的生物活性.

因此认为肝硬变中TNF-α是有生物活性，但不影响血流动力学变化^［11］.

现认为，肝硬变中内毒素水平是不恒定的^［12］，只有在某些情况下才有升高，因此不认为内毒素与维持失代偿肝硬变的高动力循环有关，但并不否定在细菌感染、饮酒后，内毒素可加重高动力状态.

一些动物研究^［13］都认为TNF-α和内毒素是NO合成的诱导剂.

8 内皮素-1

内皮素-1的血管收缩作用是依赖于机械性收缩的完整性和胞浆中Ca²⁺浓度而发生的. 肝硬变时，虽有内源性内皮素-1的血浓度的增高，但是其血管收缩功能受到抑制^［14］.其机制主要是肝硬变时释放许多内源性的扩血管物质，如NO，前列环素和依赖ATP的K⁺通道激活剂，抑制胞浆中Ca²⁺的增加，这又和L型Ca²⁺通道的开放和鸟嘌呤核苷酸结合的调节蛋白(G蛋白)的激活受到抑制有关^［15］.在肝硬变的 大鼠的实验中发现，NO的过度产生是高剂量的内皮素-1产生血管低反应性，但对低剂量的内皮素-1却不发生明显的血管低反应性.

9 ATP依赖的K⁺通道

肝硬变中，由于一些内源性物质，如胰高糖素、PGI₂、β₂受体激动剂的作用，使血管壁上的ATP依赖的K⁺通道开放，平滑肌细胞膜超极化，使L型Ca²⁺通道关闭，减少细胞内的钙流量，结果使胞浆内钙离子水平下降，血管张力也就相应下降. 已有实验证明^［16］K⁺通道阻滞剂，格列奇特(Glibenclamide)，可使门脉高压的大鼠的心输出量、肝动脉血流量显著降低，但门脉区、肝动脉区及全身的血管阻力都有增加，可诱导这些区域的缩血管反应.

总之 ，门脉高压是一个复杂的病理过程.以上所述的这些物质都仅参与了其过程中的某一部分，而且随着研究的发展，许多已有的结果被否定. 通过对这些神经体液的了解，使我们有可能找到阻断门脉高压的突破口，以达到最终治疗的目的.

通讯作者 刘天舒

10 参考文献

1Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the

relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature,1980;288(5945):373-376