Sun WB

Subject headings aging; liver/physiology; cell aging; liver/surgery

中国图书资料分类号 R 657.3

1 老化是外科的重要预后因素

Goldman et al^［1］较早研究了增龄在外科患者预后中的重要性. 他们回顾性分析了1 001例的临床资料，找出了53个预后因素，发现其中5个与70以上的增龄有关。Sikes和Detmer^［2］的研究表明，0岁～64岁外科患者的死亡率为2.7%，而90岁～94岁为10.8%。指出增龄对外科患者病死率有影响，并推测75岁是个明显的分界点。Linn^［3］在1982年报告了1930/1980收治的108例老年患者的手术结果，指出增龄与高死亡率相关.我们的研究也表明，增龄是急性重症胆道感染的预后因素之一，对预后预测和治疗决策有重要的指导意义^［4-6］。

近年来，随着围手术期处理和对老年患者认识水平的提高，接受相同手术的老年患者的围手术期死亡率较前明显下降，但医学的进步和老年患者的增多又导致老年患者大规模、大创伤的手术越来越多，相信在今后相当长的一段时间内，外科老年患者的并发症发生率和手术死亡率不但不会降低，反而会升高.本中心

1986/1995的资料表明，老年患者的构成比、恶性肿瘤权重百分比、手术实施率以及并发症权重百分比均逐年上升，10年间分别上升了134.9%、64.8%、38.2%和72.3%。

可见，老化对外科的影响几乎是一个永恒的课题。

2 老年患者的外科治疗

老年患者接受合理的外科治疗是否有助于延长生命和提高生活质量？这是一个有必要认真探讨的问题，对外科实践有重要的指导意义. Andersen^［7］和Hosking^［8］等分别分析了7922例70岁以上和795例90岁以上的外科患者，并将他们的生存率与年龄匹配人群比较。表明，术后2a～5a内手术治疗组的生存率低于对照组，其原因为围手术期死亡，此后高于对照组。另一项值得提及的工作^［9］报告了6例100岁～104岁外科患者的治疗情况，其中包括3例骨科手术和1例胆囊切除术，均顺利恢复，并存活1a～2a。以上研究均提示外科治疗有助于延长老年患者的生命并提高其生活质量。

目前的情况是，增龄似乎是保守处理外科老年患者的充分理由，这使得不少患者没有得到积极有效的治疗。同时，这种观点淡化了研究老化和抗老化的重要性和迫切性。

增龄和手术创伤是影响老年患者预后的两大重要因素，但通过保守的方式来降低手术创伤以提高生存率是被动的，宿命的和有害的。这一观点大概源于“生老病死”的说法，外国人亦有类似的说法，即“Age never comes alone”。但我们不能片面和被动地去理解这些论述，其外科意义至少包括以下几点，其一，增龄对外科治疗是有影响的；其二，增龄导致老化的速度是有个体差异的；其三，老化是可以防治的，即在实施必要的手术创伤的同时可以通过降低增龄的副影响来降低老年患者的病死率.这要求我们去探讨老化的机制，老化影响外科实践的机制，以及老化的防治等一系列问题。

3 肝脏老化与外科病死率密切相关

肝细胞(HC)是肝脏代谢的主要实质细胞，在维持机体内环境稳定中起着重要的作用. 枯否细胞(KC)是机体单核巨噬细胞系统的主要功能单位，在机体防御中起重要作用.老化是机体各组织器官随增龄发生的一系列结构和功能的退行性改变。肝脏亦不例外.但多年来，肝脏的老化及其外科意义受重视不够，原因如下：第1，其他系统和器官的老化对外科结果的影响似乎更加明显，更易受到人们的重视。如心血管系统的老化改变包括收缩期延长，最大心率降低和外周血管阻力增加.肺脏的老化改变包括肺顺应性降低，气道弹性降低.肾脏改变包括肾小球减少，肾小球滤过率降低和肾小管浓缩和稀释功能降低.胃肠道的病理改变导致对药物的敏感性增加. 第2，严格地讲，目前缺乏反映肝脏功能改变的灵敏指标.现在临床上的肝功能检查项目，与其说是检查肝脏功能，不如说是检查肝脏功能损害的程度更为妥切。

肝功能检查的低敏感性掩盖了老化对肝脏功能的影响. 第3，肝脏老化对外科治疗结果的影响是隐性的。这主要由于：①临床上对老年患者的外科处理是以保守为主，其手术创伤程度明显低于患同类疾病的青年组.②肝脏老化对手术治疗结果的影响不是单一的，它与其他系统器官的增龄性改变一同影响着患者的预后.③老年外科患者接受了更多的围手术期的保护，如感染的预防，营养支持，水电解质平衡的监测等.这些处理源于人们对老化的认识，但这种认识是不完全的，不深入的。

4 对肝脏老化的研究现状

4.1 老化肝脏结构明显改变 早在30年代初，Boyd报道肝脏重量随年龄的增大逐渐减轻^［10］。Andrew et al^［11］发现了老化肝脏组织学上的一些改变，如：巨大的实质细胞伴有巨大、深染、形态不规则的细胞核，核内出现多个核仁和包含体，双核细胞，核周出现一明亮的区域. 部分结果被以后的研究^［12］证实.40年代末，

rafsky et al^［13］测定了42名65岁以上健康人的五项肝功能指标，发现97%的人有

1/2项指标不正常. 而且，老化肝脏合成白蛋白的能力有所下降^［14］.近40年以后，又发现65岁以上老年人肝脏的体积较40岁以下组下降28%(在体研究)，肝脏血流量下降33%^{［15，16］}. 更深入的研究表明，老化肝脏HC部分mRNA转录的可靠度下降^［17］，线粒体DNA的分子缺失率高于成年肝脏，分别为0.2‰和0.005‰^［18］.尽管老化肝脏中一些代谢酶含量没有明显降低，但其活性下降，提示这些大分子物质的分子构相发生了某些改变^［19］. 近年的研究表明，增龄大鼠HC大小、形状无明显变化，但肝血窦明显扩张，排列略显疏松.膜呈退行性改变，细胞内脂肪空泡明显增多，线粒体稀少，胞浆疏松，内可见微体形成，高倍镜观察可见线粒体嵴少，稀疏，基质密度稍低，糖元颗粒明显减少，同时，可见肝血窦、Disse间隙略有增宽^［20］。24月龄大鼠KC体积较6月龄小，近似圆形，细胞膜较光滑、突起少.电镜观察见其稍显规则，微足减少。提示肝脏结构异常是肝脏增龄性改变的最主要表现。

老化大鼠HC膜脂质微环境明显异常. 虽然增龄对大鼠HC线粒体总磷脂、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)以及磷酸肌醇(PI)水平无显著影响，但磷脂酰胆碱(PC)随月龄的增加逐渐降低，PE/PC比值逐渐升高^［2，22］.膜脂质微环境改变被认为与老化细胞许多功能变化有关，因它影响膜蛋白的结构与功能，使线粒体膜流动性下降，僵硬度上升，膜通透性增加^［23］，脂质过氧化损伤易感性显著增加^［24］，引起线粒体结构和功能改变。研究证实外源性PC对酒精性HC损害具有明显的防治效果^［25］.

骨架结构是维持细胞正常结构和功能的重要蛋白成分，KC通过膜皱折运动和伪足运动形成吞噬活动的动力发生器^［26］，波形蛋白是肌动球蛋白系统和细胞器得以按序排列的框架结构^［27］，当细胞受外力作用时，它们通过张力的变化可使细胞保持一定的形态，免受外界损伤因素的侵害。

4.2 老化肝脏功能明显改变 能量代谢是细胞生命活动的基础. 动物研究表明，增龄大鼠HC线粒体能量代谢明显紊乱，肝脏ATP、ADP和总腺苷酸逐渐降低，能维持正常水平^［28］。增龄HC受肾上腺素和表皮生长因子刺激后DNA合成能力明显降低^［29］。

我们的研究亦表明，24月龄组HC蛋白质合成功能与6月龄组比较明显降低(资料待发表)，支持以上结果.增龄肝脏对药物代谢能力降低，加之肝实质和肝血流降低，使许多药物的代谢和清除发生障碍，已受到重视^［30］。

采用肝脏原位灌注法，发现24月龄大鼠肝脏基质(乳酸钠和丙酮酸钠)支持下的糖异生速率明显低于6月龄组^［31］，胰高血糖素和肾上腺素刺激下的糖异生速率亦有明显降低. 利用原代HC培养技术证实，胰高血糖素或肾上腺素刺激下24月龄大鼠HC的糖异生速率分别降为6月龄组的37.87%和32.66%^［32］. 24月龄组肝脏KC葡萄糖利用能力和线粒体能量代谢明显低于6月龄组，前者为6月龄组的64.9%，后者为67.9%。

增龄大鼠肝脏KC吞噬功能明显降低，24月龄大鼠KC吞噬功能降为6月龄组的43.88%^［33］；分泌功能亦有明显改变，24月龄组KC TNF，IL-8，NO的分泌水平较6月龄组KC明显升高，

pGE₂则明显降低；受LPS刺激后各月龄组KC TNF和NO分泌水平未见明显差异，但其增值以高月龄组为显著；6和12月龄组KC受刺激后IL-8水平较未刺激组明显升高，18和24月龄组无明显变化；PGE₂的变化规律与IL-8相反^［34］.

对KC膜磷脂功能和信号传递功能的研究表明，增龄大鼠KC基础总磷酸肌醇含量明显降低，受血小板激活因子(PAF)刺激后明显增加，但其增值明显小于低月龄组^［35］。

增龄大鼠KC内游离Ca⁺⁺浓度显著增加，在作用<