lu L, Zhou Y, Fu YC

Subject headings pancreatitis/metabolism; C-reactive protein/metabolism;

interleukins/metabolism; leukocyte elastase/metabolism; tumor necrosis factor/metabolism

中国图书资料分类号 R 576

1 临床研究

为改善急性胰腺炎病程和降低死亡率，人们进行了许多治疗观察.阿托品能解除Oddi括约肌痉挛和降低胰导管内压力，它的抗迷走作用可减少胃液分泌，进而减少肠促胰液素释放和胰酶分泌. 但Trapnell等发现阿托品治疗并未缩短病程. Goebell发现降钙素可抑制胃酸、胃蛋白酶和促胃液素的分泌，使胰酶分泌减少70%以上，疼痛减轻和粒细胞数减少，血清酶降至正常，但病死率并未因此降低。

meshkinpour以西咪替丁抑制胰腺分泌，结果治疗组与对照组之间无明显区别，提示胃酸抑制对酒精性胰腺炎的处理并不重要.

基于许多全身并发症与胰蛋白酶有关的概念，一些人对胰蛋白酶进行了研究。

抑肽酶在动物实验中产生了令人鼓舞的结果，但临床应用未给患者带来益处。Imrie发现单独静注抑肽酶或与高血糖素联合静注均无益于治疗结果. mayer用抑肽酶腹腔灌洗，结果对改善预后、缩短住院时间和降低死亡率也无明显作用.

目前，许多证据表明缺血在胰腺炎形成和发展中起重要作用^［1-3］。Klar^［1］发现，动物和人体胰腺缺血后均可引起明显的损伤.急性胰腺炎早期发生毛细血管通透性增加、粒细胞激活和胰腺低灌注状态，而缺血后再灌注可能是造成局部组织损伤和全身病理生理变化的原因.胰腺细胞生化改变与这种缺血后再灌注损伤的病理机制共同导致反应性氧代谢产物生成，例如过氧化阴离子，次氯酸和过氧化氢，并在腺泡损伤中起关键作用.激活的多形核粒细胞和巨噬细胞也可释放这些强有力的氧化剂。Beaux et al^［4，5］认为，一些早期出现的炎性介质可导致免疫功能改变并与胰腺炎多脏器功能衰竭的发生有关。

2 胰腺炎早期的炎性介质

2.1 C-反应蛋白(CRP) CRP是可以快速检测的急性期蛋白，对评估炎症程度有重要价值. 急性胰腺炎出现并发症时，CRP mg/L常高于120～200. CRP峰值出现的时间可以从疾病发作后的36h～48h到5d，但单独靠CRP很少能对患者预后进行满意的预测.

2.2 白介素(IL) IL来源于炎症时的单核、巨噬和内皮细胞. 血清IL-6水平常能反映胰腺损害程度。IL-6先于CRP出现24h～36h，它可促进CRP的合成。Heath认为，发病后24h～36h IL-6达140μ以上常提示预后较差，其灵敏度为90%，特异性为83%。Beaux et al^［6］研究表明，IL-6和IL-8比TNF更能反映胰腺炎症程度。

2.3 粒细胞弹力纤维酶(PMNE) 单核和多核粒细胞在各种炎性损害时可大量增加，它们产生的溶酶体酶可引起组织细胞损害，而其中主要为弹力纤维酶。它可引起α-1蛋白酶抑制因子的氧化灭活。Dominguez-Munoz et al^［7］报告，急性胰腺炎血循环中的PMNE-α₁蛋白酶抑制因子复合物增加，其程度可反映炎症的严重性。

pMNE入院时高于250μg和入院后24h超过300μg对重型胰腺炎的阳性预告值分别为

80%和97%. PMNE的增加先于CRP和IL-6，可作为胰腺炎严重程度的早期监测指标。

gross的研究结果也类似，PMNE高于400μg，常预示为严重或坏死性胰腺炎，阳性预告值为82%. 利用药盒可在2h内完成PMNE的检测，PMNE的持续增加超过15d常预示并发症的发生。

2.4 肿瘤坏死因子(TNF) Grewal et al^［8］认为TNF也可作为早期评估胰腺炎症程度的指标。Redha在缺血诱发胰腺炎动物模型的胰腺泡内检出了TNF和其mRNA，Nash在因成人呼吸窘迫综合征而死亡的急性胰腺炎患者肺泡内检出了TNF，支持TNF为急性胰腺炎致病因子的学说. 但Paajanen et al^［9］认为，与CRP相比，以周围血早期TNF水平高低确定急性胰腺炎的严重程度无临床价值。Hughes et al^［10］最近研究表明，

tNF在胰腺炎并发多脏器功能衰竭中起核心作用. 最近，他应用抗TNF抗体使胆汁灌注造成的胰腺炎动物并发症减少，存活率提高.

2.5 胰蛋白酶原激活肽(TAP) TAP是一种当胰蛋白酶原被激活转变为胰蛋白酶时释放的多肽，通常存在于十二指肠。胰腺内胰蛋白酶原与胰蛋白酶分别储存，因而阻止了它的细胞内激活.腺泡内的胰蛋白酶抑制因子进一步阻止胰腺与少量激活的胰蛋白酶原和胰蛋白酶接触.随着胰腺炎的加重，胰蛋白酶原激活增多，大量TAP释放入血并进入尿内。Schmidt et al^［11］发现尿和血浆TAP水平与胰腺炎严重程度有一定关系，对实验动物重度胰腺炎的阳性预告值为82%。Gudgeon et al^［12］研究表明，检测尿TAP水平可区分轻型和重型胰腺炎，对重型胰腺炎预告的灵敏度为80%，特异性为90%。

2.6 血小板激活因子(PAF) PAF以前体形式储存了细胞膜磷脂颗粒内，是一种重要的炎性介质，磷脂酶A₂可促进其的合成.氧自由基的释放可引起细胞内游离钙的显著升高和磷脂酶A₂的激活. PAF和花生四烯酸的降解产物在缺血组织再灌注后大量出现在血浆中，是一种有效的趋化剂. PAF可产生支气管收缩，肺动脉高压和低血压等作用. PAF也增加粒细胞与内皮细胞的粘附，增加血管通透性和粒细胞向间质的移行. 动物实验表明，急性胰腺炎动物的PAF水平明显升高^［13］.但目前这种炎性介质在人类急性胰腺炎时引起胰腺炎性水肿的机制仍不清楚.

2.7 磷脂酶A₂ 磷脂酶A₂是前列腺素和PAF形成的退速酶，急性胰腺炎的严重程度与血清磷脂酶A₂的催化激活程度有关，坏死性胰腺炎时这种酶的增加尤为明显.急性胰腺炎和其他炎性疾病时细胞磷脂酶A₂被催化激活的过程还不清楚.除胰腺外，磷脂酶A₂也可来源于其他组织.放免法已证实存在两种形式的磷脂酶A₂，即胰酶Ⅰ型和非胰腺Ⅱ型(滑液型). 磷脂酶A₂的催化激活作用主要由非胰腺Ⅱ型产生，它参与了酶的催化激活和胰腺炎的病理过程，而胰腺Ⅰ型无生物学活性.已证实磷脂酶A₂与胰腺炎严重程度有关，但将其作为早期观察指标的价值有待于证实.

2.8 粘附颗粒 急性炎症具有粒细胞向组织移行的基本特征，内皮细胞起重要作用.内皮细胞的活动和细胞表面特异粘附颗粒的存在可增强粒细胞的移行.粘附颗粒的结合可促使粒细胞脱粒，氧化破裂和自由基产生. 粘附颗粒也可能从细胞进入血循环. 在感染性休克和急性胰腺炎患者血浆中已发现粘附颗粒E-选择素.目前还未确定粘附颗粒是否可作为评估胰腺炎严重性的早期指标.

2.9 内毒素 内毒素在急性胰腺并发多脏器功能衰竭过程中起重要作用. Windsor

et al^［14］等同时测定血清TNF、内毒素和抗内毒素核心抗体，证明它们均与胰腺炎严重性有关.内毒素血症存在时间暂短不易确定，而抗内毒素核心抗体可持续存在多日。

这种抗体的耗竭还可视为内毒素血症预后不佳的信号. 在一组33例胰腺炎患者中，能检出内毒素13例，而全部患者均能检出内毒素抗体. Windsor认为用抗内毒素抗体做被动免疫治疗是有益的.

2.10 氧自由基 Sanfey发现，胰腺腺泡损伤后毛细血管通透性迅速增加，而氧自由基在内皮细胞损伤和毛细血管通透性增加的过程中起重要作用.正常情况下，氧自由基被内源性清除剂如过氧化变位酶分解. 但在各种病理状况下(如缺血)，氧自由基产量超过了组织抗氧化能力.这种由氧自由基造成的细胞膜脂质过氧化、溶酶体和线粒体损伤的状况被称为氧化应激.如在诱导胰腺炎发生前使用自由基清除剂如过氧化变位酶和过氧化氢酶可减轻组织损伤程度.急性胰腺炎的病理改变也可通过事先给予别嘌呤醇(一种黄嘌呤氧化酶抑制剂)而得到改善，表明黄嘌呤氧化酶也可能是氧自由基的来源.值得注意的是，在胰腺炎发生前应用氧自由基抑制剂，可对各种实验性胰腺炎的动物起保护作用，表明在所有实验模型中有着一个类似的病理机制. 但如果在胰腺炎发生后应用抗氧化剂，仅只对一种动物模型(蛙皮素灌注)

有保护作用. Scott et al^{［15，16］}研究表明，人类胰腺炎也存在自由基引起的组织损害. 维生素C是有效的抗氧化剂，急性胰腺炎患者血浆维生素C常明显降低，应及时补充.

总之，尽管目前仍未完全确定急性胰腺炎的发病机制，但粒细胞激活、PAF的合成和氧自由基等介入的证据均表明在这一过程中存在着胰腺缺血后再灌注损伤.随着对各种炎性介质在胰腺损伤的形成和发展中所起作用的揭示，必定促使新的治疗方法的产生。

通讯作者 陆立

3 参考文献

1Klar E, Messmer K, Warshaw AL, Herfarth C. pancreatic ischaemia in

experimental acute pancreatitis: mechanism,significance and therapy. Br J