摘要：恶病质是恶性肿瘤病人常见的临床征象，是恶性肿瘤病人死亡的主要原因之一。恶病质的原因及发生机制十分复杂，厌食及体内各营养物质代谢异常是其主要原因，而各种细胞因子及肿瘤代谢因子的作用在恶病质的发生中也起着重要作用。本文综述了恶病质发生机制以及临床上防治对策。

中图分类号：R730文献标识码：A文章编号：1007-810X(2000)03-0182-05

Mechanics of cancer cachexia and therapeutic insights

WU Guo-hao

(Department of General Surgery,Zhongshan Hospital,Shanghai Medical University,Shanghai 200032,China)

Abstract:Progressive wasting is common in many types of cancer and is one of the most important factors leading to the early death of cancer patients.The causes and mechanisms of cancer cachexia has been better clarified.Anorexia and metabolic alterations is main causes of cancer cachexia.Several experimental studies have suggested a role for the cytokines as mediators of the process of cachexia.The objective of this review is to present and discuss the current mechanisms of cancer cachexia and therapeutic strategies.

Key words:Cachexia;Cytokines;Cancer

0引言

恶病质(cachexia)是指疾病状态下机体组织被消耗的不良现象，临床上表现为营养不良、厌 食、乏力，组织消耗和脏器功能损害。恶病质常见于各种恶性肿瘤病人，尤其是胃癌和胰腺 癌病人，是导致病人死亡的主要原因之一^［1，2］。恶病质大多发生在肿瘤进展期， 但也可见于肿瘤早期。许多研究发现，恶病质与肿瘤负荷、疾病进程、细胞类型之间无恒定 关系^［3，4］。恶病质的发生机制很复杂，没有一个单一理论可以满意地解释恶病质 状态。事实上，有许多因素可能同时或相继作用，从而引起恶病质。本文就恶病质的发生机 制以及临床上防治对策加以综述。

1恶病质的原因

恶病质是肿瘤病人常见征象，其原因很复杂，目前认为主要与宿主厌食及体内各营养物质代 谢异常有关。

1.1厌食与恶病质厌食是一种复杂的进食障碍，是引 起恶病质的主 要因素之一。食欲丧失是恶性肿瘤病人常见症状，同时还常伴有饱感、味觉改变、恶心、呕 吐等症状。厌食的原因很多，主要是大脑进食调节中枢功能障碍所致。正常情况下，进食取 决于下丘脑进食中枢与饱食中枢之间的平衡。动物实验发现，在肿瘤生长过程中，中枢和外 周因素参与厌食的发生。血糖及血脂肪酸水平、外界温度、渗透浓度、血浆氨基酸浓度等变 化，均被认为是影响进食行为的外周因素，其中血浆氨基酸浓度变化对饮食的影响尤为人们 所注意。目前认为有两大类神经递质系统，即儿茶酚胺和色氨酸系统在进食行为中起重要作 用，尤其是后者。动物实验表明，大脑5-羟色胺浓度与厌食有关。肿瘤生长增加了血浆色 氨 酸浓度，大脑中色氨酸浓度增加可导致下丘脑5-羟色胺合成增加，而大脑中5-羟色胺浓度 增加与厌食明显相关。

肿瘤本身局部作用是导致进食减少的另一因素，尤其消化道肿瘤，如口腔、咽、食管肿瘤病 人，由于吞咽困难、进食障碍使得摄入减少。胃肿瘤造成梗阻，出现腹胀、恶心、呕吐等症 状，导致进食减少、厌食。肝转移病人常伴有肝功能不全，肝不能清除肿瘤葡萄糖无氧代谢 所产生的乳酸，因而导致厌食和恶心。此外，心理因素、压抑、焦虑等也可影响食欲。

1.2肿瘤病人碳水化合物代谢肿瘤病人碳水化合物代 谢障碍主要表 现为葡萄糖生成增加和外周组织利用葡萄糖障碍。从乳酸和成糖氨基酸的异生作用增加是 肿瘤病人葡萄糖转化增加的最主要特征^［5］，此过程需消耗大量能量，从而增加病 人的基础能量消耗，导致恶病质的产生。肿瘤病人早期另一代谢异常是葡萄糖耐受性降低。 有研究发现，60%癌肿病人存在糖耐量试验异常或糖尿病样反应。与宿主正常细胞不同，肿 瘤组织的葡萄糖利用率增高。事实上，葡萄糖是合适的能源物质，肿瘤组织主要是通过糖酵 解途径，从而产生大量乳酸到肝内再转化为葡萄糖，这样进一步增加了宿主的能量消耗。有 研究发现，Cori循环增加与机体体重丧失之间存在明显关系^［6］。此外，恶病质病 人中丙氨酸、甘油转化成葡萄糖过程增强，恶病质病人其肝葡萄糖产生较对照组增加40%， 而饥饿时肝葡萄糖产生减少。正常情况下，Cori循环占20%葡萄糖转化，而在恶病质的肿瘤 病人中则增至50%，且可处理60%的乳酸。

1.3肿瘤病人蛋白质代谢肿瘤病人蛋白质代谢异常， 表现为蛋白质 合成和分解增加，蛋白质转变率增加，血浆氨基酸谱异常，机体呈现负氮平衡。骨骼肌蛋白 消耗增加是恶性肿瘤病人蛋白质代谢的特征之一，也是导致恶病质的主要原因之一。此外， 肿瘤病人体内肌肉蛋白合成减少，肝结构蛋白合成正常，而分泌蛋白如急性相反应蛋白合成 则增加。恶病质是机体总蛋白质转化率增加所致。

近年来的动物实验和临床研究发现，肿瘤蛋白质代谢改变可导致血浆氨基酸谱变化，其中血 浆色氨酸浓度增高在进行性营养物质消耗中起关键作用。色氨酸是大脑5-羟色胺前体物质 ， 而5-羟色胺可刺激下丘脑饱食中枢，从而引起厌食。大脑中的游离色氨酸是由血浆中游离 色 氨酸量及游离色氨酸与中性氨基酸的比值来调节的，因为游离色氨酸和中性氨基酸在脑中通 过共同的载体转运。所以，血浆游离色氨酸水平或游离色氨酸与中性氨基酸的比值增高，使 得大脑中游离色氨酸和5-羟色胺浓度增高，从而引起厌食和恶病质。因此，提高血浆中性 氨基酸浓度、降低色氨酸浓度，可改善肿瘤病人的饮食状况，从而改善恶病质。

1.4肿瘤病人脂肪代谢脂肪大量消耗是恶病质的主要 特征之一，并 且可发生在肿瘤早期。因为肿瘤病人存在脂肪代谢障碍，表现为内源性脂肪水解增高，而外 源性甘油三酯水解则低于正常。有恶病质的肿瘤病人其甘油和脂肪酸的转化率增加。有研究 发现，恶性肿瘤病人血浆游离脂肪酸浓度增加，这与内源性脂肪水解增强、转化率增加有关 。由于脂肪是高热量物质，是宿主代谢过程中主要供能物质。此外，有些多不饱和脂肪酸 如亚油酸和花生四烯酸是肿瘤生长所必需的，所以恶病质时脂类的利用对宿主和肿瘤均有益 处。一些临床研究发现，肿瘤病人在体重丧失前就已经存在游离脂肪酸增加现象，这与某些 细胞因子和肿瘤代谢因子的作用有关。

2恶病质发生机制

近年来，有许多研究提示内 源性细胞因子 在肿瘤厌食、恶病质中起着十分重要的作用。有资料证明，肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白 介 素-1、6(IL-1、IL-6)、γ-干扰素(IFN-γ)和白细胞抑制因子(LIF)在肿瘤恶病质中起 重 要作用。除上述细胞因子外，有些研究还发现肿瘤产生的某些代谢因子可直接作用于骨骼肌 和脂肪组织等靶器官，导致机体代谢异常。

2.1肿瘤坏死因子-αTNF-α首次是在锥虫感 染的兔子身上 发现，它是引起恶病质的介质。动物和人类研究显示，摄入TNF-α可引起体重下降，肿瘤 病人快速摄入TNF-α所引起的表现与恶病质相似，甘油转化增加80%，脂肪酸转化增加60% ，蛋白质转化率增加，体内氨基酸流量增加。动物摄入TNF-α可导致高甘油三酯血症，其 原因被认为是抑制了脂蛋白酯酶活性以及肝内极低密度脂蛋白合成、分泌增加。若给大鼠转 移人类TNF-α基因，可引起恶病质，出现进行性消瘦、厌食、过早死亡^［7］。骨骼 肌消耗是由于TNF-α所致的氧化应激和一氧化氮(NO)合成，从而导致肌凝蛋白、肌酸磷酸 激酶活性下降。大鼠体重下降，肌肉消耗，细胞异常，可通过给予抗氧化剂或NO抑制剂而得 以预防；大鼠接种肿瘤后其TNF-α水平明显增高，这些现象均证实了TNF-α在恶病质发生 中的作用。但是，在实验的恶病质动物或临床病人中却很难测得TNF-α，应用TNF-α抗体 不能阻止动物产生恶病质。在人类，TNF-α抗体可部分阻止体重下降，但不能使体重保持 正常。这些现象均提示除TNF-α外，还有其他因素参与恶病质的形成。

2.2白介素-1IL-1是一种恶病质因子，可直接 作用于下丘脑饱 食中枢和外周部位。下丘脑食物调节中枢有IL-1和TNF-α受体，IL-1和TNF-α可直接作 用 于下丘脑产生厌食。IL-1引起大鼠进食改变与肿瘤恶病质早期表现相似，开始是进食种类 减 少，然后是数量减少。实验还发现中枢神经系统内IL-1浓度与动物进食呈负相关，因此认 为 IL-1作用于下丘脑腹侧核而引起厌食。同时还发现，在大鼠下丘脑腹侧注射IL-1受体拮抗 剂，动物厌食现象明显改善。

动物实验表明，IL-1的厌食作用与5-羟色胺密切相关。肿瘤生长刺激宿主免疫系统，产生 IL-1及其他一些细胞因子，影响机体的物质代谢，血浆色氨酸浓度增加并通过血-脑屏障 ，大 脑中色氨酸水平增高，使5-羟色胺合成、释放增加，进而引起厌食。除影响进食外，IL-1 还 可引起机体组成改变，IL-1导致肝内蛋白质合成，急性相反应蛋白和ACTH释放，抑制脂蛋 白 酯酶活性。应用IL-1抗体或IL-1受体拮抗剂可减慢肿瘤生长，改善饮食，保存体脂，从而 进 一步证实了IL-1在恶性肿瘤病人恶病质发生中的作用。尽管如此，但只有少数研究发现荷 瘤 动物或恶性肿瘤病人中IL-1产生增加，这一现<