摘要：全肠外营养在临床治疗中发挥着重要作用，但胆汁淤积的发生严重限制了它的应用。经过多年研究，目前对TPN淤胆已有一定程度上的认识，但还不够深入，其具体发病机制仍未能完全阐明。TPN淤胆的诊断尚无权威性的统一标准，多数人赞同应综合临床症状、生理、组织病理、临床化学等多项指标综合评估。TPN淤胆的病变部位研究较少，相关致病因素研究较多。感染、回肠疾病、早产等原发病可单独或协同导致淤胆，禁食及营养液中葡萄糖、脂肪乳剂、氨基酸、维生素、微量元素等成分的质和量以及相互间的比例不当均已证实与TPN淤胆有一定关联。目前已尝试采用促使胆囊收缩、改善营养液配方、循环输注等方法，希望在不停止TPN的状态下消除淤胆，但效果不十分理想。

中图分类号：R459.3文献标识码：A文章编号：1007-810X(2000)03-0177-05

Total parenteral nutrition-indeced cholestasis

ZHANG Hong-hai

(Research Institute of General Surgery,Jinling Hospital,Nanjing 210002,Jiangsu,China)

Abstract:Total parenteral nutrition has played an important role in clinical therapy,but it was badly restricted for application by the cholestasis.TPN-induced chole stasis has been recognized in a certain extent through recent years.Its detailed pathogenesis has not been clarified yet.There isn't common criterion for the diagnosis of TPN-indeced cholestasis at present.The majority of people agreed that it should be judged by the combination of clinical symptom,physiology,pathology and chemical analysis.There was little study about the pathologic position of TPN-induced cholestasis.Some primary disease,such as sepsis,ileum disease and premature delivery may solely or cooperatively influence the cholestasis.Fasting and the problem of TPN solution such as quality,quantity and proportion of glucose,lipid emulsion,amino acid,vitamin and trace element have been proved to be associated with the cholestasis.Promoting the contraction of cholecyst,improving the compos ition of TNA and using the method of circulation infusion were the measures to eliminate the cholestasis,but the effect was not very satisfied.

Key words:Total parenteral nutrition;Cholestasis

0引言

自1971年Peden等^［1］首次报告发现全肠外营养（TPN）导致淤胆以来，人们对TPN 淤胆的危害 已有了充分认识，对其发病机制作了大量的研究，发现了一些有关的影响因素及防治措施， 但其机制迄今仍未能完全阐明，目前多数人仍支持多因素导致发病的看法。本文将 近年来国内外在这一方面所作的研究作一综述。

1淤胆定义

淤胆是指肝分泌的胆酸及其他 溶质降低和(或)胆汁流降低，造成胆汁在肝内淤积，十二指肠内胆汁减少及血清中胆汁成 分增高。TPN淤胆（total parenteral nutrition-associated chol estasis，TPN-AC）是指与应用TPN支持有关的淤胆。1989年，Lirussi等^［2］曾提 出淤胆的具体指标 为：①临床：尿胆红素升高，浅色或无胆汁粪便、黄疸或淤斑；②生理：胆汁流下降；③组 织病理：肝细胞内胆汁沉着，胆栓形成，胆管增生，严重者常继发胆汁性纤维化或肝硬化； ④临 床化学：血清胆汁酸浓度、胆红素升高，碱性磷酸酶(AKP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ- GT)升高、5′-核苷酸酶及亮氨酸氨基肽酶升高。但继后有些学者对血清胆红素、AKP 、γ-GT、5′-核苷酸酶和亮氨酸氨基肽酶的诊断意义提出异议，认为这些指标并不具有 特异 性，或不能同步反映肝的组织学损伤程度。近来血清胆汁酸水平日益受到重视。此外，在 病理学指标上也存有争议。部分学者坚持认为诊断淤胆应具有上述Lirussi等提出的病理学 指标中的 全部表现，而有些学者则认为肝细胞脂肪变性是淤胆的早期表现，其诊断意义应予以肯定。 目 前，多数学者主张综合多项指标，尤其是重视病理学、胆汁流、血清胆汁酸水平等能直接反 映淤胆程度的指标以诊断淤胆。

2TPN淤胆的病变部位

关于这方面的研究报道少见。Shamir等^［3］用大鼠实验作了 初步探索，他们的结果显示：TPN所致的胆汁流减少是通过肝细胞索1带和2带实 现的，3带可能参与PN对胆盐分泌的影响。Dahms等^［4］报道肝细胞的水肿变 性起始于 3带细胞，并认为是肝功能障碍早期的一个主要特征。其原因推论系此区域专司药物和毒素的生物转化功能的富含还原型辅酶I(NADH)、还原型辅酶II(NADPH)和细胞色素P₄₅₀的肝细胞容易最早遭受破坏。

3影响TPN淤胆的因素

3.1原发病应用TPN支持的病人多数均患有较严重的原 发病，有些原发病与TPN淤胆相关。

3.1.1腹部及全身性感染许多研究发现：有感染的TPN 支持淤 胆的发生率较无感染者高，而应用甲硝唑、庆大霉素等抗菌药可减少淤胆的发生。TPN支持 时胃肠道常发生结 构和功能改变，表现为胃肠粘膜厚度变薄，肠粘膜屏障减弱，胃肠道内细菌过度生长、移 位，内毒素吸收增加。Yamanouchi等^［5］更进一步指出：TPN液中非蛋白能源过量可 导致细菌移位发生增多，怀疑是因过量的非蛋白能源损害了宿主的免疫防御系统所致。细 菌、 内毒素作用于肝细胞，抑制了膜上Na^＋-K⁺-ATP酶活性，抑制了肝血窦内皮细胞和Kup ffer细胞对胆盐的主动摄取， 使胆盐摄取下降、胆盐依赖性胆汁流减少而导致淤胆。感染与TPN对淤胆的发生具有相加的 作用^［6］。

3.1.2回肠疾病回肠疾病和回肠切除术本身均可引起肝 胆病变。Pitt等^［7］发现回肠切 除后2周即有2/3的动物出现胆囊内胆红素钙盐结晶。有回肠疾病的病人接受TPN治疗时 ，由于相加作用而使淤胆加剧。

3.1.3 早产儿及低出生体重儿此类婴儿由于肝的泌胆 功能及 胆汁酸的肠肝循环功能不全，在接受TPN治疗时淤胆的发生率极高。Benjamin等^［8］ 发现在TPN支持时淤 胆与未淤胆的婴儿之间出生体重和孕周差异显著。

原发病自身可导致淤胆，与TPN的作用交织在一起后机制较复杂，TPN在其中的作用难以完全 说清楚。曾有人提出TPN在淤胆中只起到一个触发点的作用，本身并不引起淤胆。近年来， 有 许多动物实验已证实单纯应用TPN支持后确可引起动物淤胆，从而将TPN与原发病的 作用分离开来。但仍有学者基于种属差异观点，认为动物实验结果不能完全推演到人类。

3.2 禁食状态由于PN技术在肠外进行，故肠内缺乏食物刺激造成的禁食状态是PN时应 首 先想到的问题。研究TPN淤胆的机制时禁食状态亦首当其冲。禁食可使胃肠液、胆汁、胰液 分泌异 常，使胆囊收缩素（CCK）、促胰泌素分泌减少，胆囊松弛，Oddi括约肌功能异常，胆汁 排放不畅而造成淤胆。该机制一直为大多数人所承认。但Moss等^［9］和 Whalen等 ［10］ 曾将同样的标准TPN液分别由颈内静脉及经口或十二指肠造口输入幼兔或大鼠体内，结果两 组 均出现了淤胆，从而得出结论：TPN淤胆的原因在于营养液自身成分，而与输注途径或禁食 状态关系不大。Whalen 还发现TPN相关的肝细胞脂肪变性可能是因TPN液中某 种成分缺乏所致，这种缺乏的成分存在于鼠粮中，能被水提取出来，但不能被有机溶剂提取 。由于 实验中未曾对缩胆素、促胰泌素等肠道激素的变化进行比较，故TPN液由肠道灌入 和正常进食对肠道激素是否具有同样的刺激作用仍不能肯定。因此，将禁食从TPN淤胆的发 病机制 中完全排除出去似乎证据不足，可以肯定的一点是TPN液本身对淤胆有着不可忽视的作用。

3.3 营养液成分近年来这方面的研究已成为主要 研究课题 ，人们从营养液组分的单一作用及相互间的比例等方面做了许多研究，并取得了一定进展。

3.3.1 非蛋白热量热量过多将导致脂肪的分解减少、 合成增多，多余的糖原和脂 肪酸则以脂肪的形式贮存起来，从而导致肝内淤胆。有研究证实，在TPN液中给予过多的非 蛋白热量与淤胆的发生有关，因而适当降低非蛋白热量有利于淤胆的减轻。

3.3.2葡萄糖许多学者认为，营养液中过多的糖将会 导致淤胆或使 淤胆加重。高血糖对胆囊动力的影响曾被广泛研究过。有研究指出：当血糖为4～16 mmol/L 时，对食物刺激引起的胆囊收缩有一种剂量依赖的抑制作用。有些观点支持高血糖的抑 制作用是通过降低迷走-胆碱能神经的活动来实现的。已有研究证实，用葡萄糖加脂肪联 合供能的TPN液要比单纯用糖供热的TPN液对肝的毒性小。

3.3.3脂肪乳剂有一些学者从脂肪乳剂的角度进行了研 究，认为 长链脂肪酸（LCT）与中链脂肪酸（MCT）合用能减少淤胆的发生。因为中链脂肪酸进行β -氧化时能迅速穿过线粒体而不依赖肉毒碱的携带。该论点目前已为临床所采纳。

Gerard等^［11］报道将TPN液中的脂肪乳剂由20％Intralipid换为等量的20％Ivelip 时，2个月内 病人出现肝细胞溶解和淤胆，换成Intralipid后症状