摘要：本文综述了近年来重组人生长激素(rhGH)在外科领域的应用，重点阐述了rhGH作为危重病人营养支持的辅助治疗，在促进蛋白质合成、创伤愈合和抗炎症作用，以及可能的作用机制。

中图分类号：R459.3文献标识码：A文章编号：1007-810X(1999)-04-0236-06^*

生长激素(GH)是垂体前叶分泌的一种蛋白质激素，由191个氨基酸残基组成，具有高度的种属特异性。最初获得的GH制剂主要从牛垂体中提取，也可通过另外途径得到少量人的生长激素，并作为激素替代疗法用于治疗儿童GH缺乏性侏儒症，同时对其代谢研究表明，GH有节氮效应。1985 年，重组人生长激素(rhGH)合成成功并正式获准在临床使用以来，其促进生长，尤其是促进合成代谢的作用越来越受到重视，由于rhGH的安全性和易获得性，其在临床应用的适应证不断扩大。外科病人处于手术、创伤、感染等应激状态时，常需解决营养、伤口愈合、高分解代谢下蛋白质合成受抑和过度的炎性反应等问题，常规的营养支持不能解决这些问题，人们试图通过代谢支持、代谢调理来改变这种异常的代谢状态，降低分解，促进合成，从而减轻损伤，有利于机体修复。rhGH就是这个活跃领域中的一员，本文主要对近年来GH在外科领域中的应用作一综述。

1作用机制

目前认为rhGH对促进生长发育、物质代谢和调节机体免疫有重要作用。GH的绝大部分作用是通过胰岛素样生长因子（IGF）介导。IGF是一种受GH调节的单链多肽，包括IGF-1、IGF-2等，GH大多数效应是由IGF-1介导。很多组织都能合成、分泌IGF，血液中的IGF-1主要来源于肝。IGF的合成释放由GH刺激引起，通过内分泌、旁分泌和自分泌作用于细胞。IGF-1在血循环中半衰期短，主要以与IGF结合蛋白（IGFBPs）结合的形式存在。迄今为止，共发现六种IGFBPs，它们既是IGF-1的载体蛋白，又是IGF-1重要的调控因素，其中IGFBP-1是封闭因子，IGFBP-3是激活因子。近年来，对GH/IGF/IGFBPs轴系统的研究越来越深入。

Wojnar等^［1］研究了外科ICU中创伤病人GH-IGF轴的改变，对照组为禁食18 h的健康志愿者，结果发现创伤病人GH水平在第1天比对照组升高了25倍，最后一天仍大于5倍左右，在整个ICU期间循环IGF-1浓度降低50%～60%， IGFBP-3下降55%～75%， IGFBP-1在此期间升高3倍以上。Lang等^［2］在健康志愿者身上研究注射大肠杆菌内毒素后GH-IGFs的急性改变，静脉注射LPS后连续收集5 h的血标本，结果注射LPS后GH浓度出现显著而短暂的升高，总IGF-1浓度显著降低。IGFBP-1在注射后2 h升高5倍以上，以后逐渐降至基础值，而IGFBP-3水平在监测期间无明显改变。

Thissen等^［3］在鼠肝细胞培养中研究IL-1、IL-6、TNF-α对肝IGF-1 mRNA的表达的影响，结果发现这些细胞因子显著抑制肝IGF-1 mRNA的表达，提示创伤感染后循环IGF-1下降可能是肝细胞水平的细胞因子直接作用造成。Hermansson等^［4］在9例择期手术病人研究骨骼肌GH受体mRNA的表达，发现在术后3天时GHR-mRNA表达显著下降，伴随着骨骼肌内谷氨酰胺(Gln)的流失，结果提示：术后蛋白质的分解代谢部分可能由于GHR基因表达下降而导致对GH不敏感造成的。Petersen等^［5］研究认为,GH-IGFs轴密切调节病人代谢状态，而且GH与IGF-1联用效果更好的原因之一，可能是rhGH刺激IGFBP-3的合成，从而延长了IGF-1的半衰期。这些对GH/IGF/IGFBPS轴系统的研究提示，应激后病人蛋白质代谢的改变可能与该轴的改变相关，并为应用GH或其中介物IGF-1、IGFBP-3以促进蛋白合成提供了理论依据。

GH使用过程中，常伴有胰岛素升高。在应激状态时，胰岛素的糖代谢受限，并不影响其促进合成的作用，因此，在蛋白合成上可能有协同作用。Wolf等^［6］报道了GH与胰岛素联合应用促蛋白合成作用较单用效果更好。GH还可能减轻糖皮质激素的蛋白分解作用。GH促进脂肪分解、氧化可能是GH的直接作用，因为IGF-1在脂肪细胞表面无受体表达，且IGF与胰岛素一样有抗脂解作用。另外，GH 作为胰岛素的营养剂和拮抗剂，能增加肝和肌肉糖原贮备，促进糖原异生，升高血糖和致糖尿病的作用（diabetogenic effect）^［7］， rhGH的致糖尿病的可能性目前仍是临床一个难题，特别在严重应激时可出现不可控制的高血糖症。

2GH治疗成人生长激素缺乏症

rhGH用于促进生长激素缺乏（GHD）儿童的线性生长取得了良好的效果。随着对GH生理作用的进一步认识，认为rhGH对治疗成人GHD也是有益的。在成年人，生长激素随着年龄的增长而减少，30岁以后其分泌量逐渐减少，60岁以后生长激素的分泌量已很难在周围血中测得。疾病经治疗或手术，脑垂体功能受损时，将有生长激素的缺乏。

成人GHD属于临床综合征，临床表现复杂多样。主要是物质代谢紊乱，表现为皮肤菲薄，肌肉重量减轻，脂肪增加及总体重增加，骨质疏松，心、肾功能降低，凝血机制异常，精神抑郁等等。这类症状用rhGH治疗后多数可以逆转，但停药后又可复发。rhGH用于治疗成人GHD 的最佳剂量尚不一致，Amato等^［8］研究了低剂量（70 mg/kg^.w^-1）rhGH在治疗成人GHD 中使骨代谢和骨皮质密度正常化，骨小梁密度增高，且无明显的不良影响。由于病变程度不同，对GH的治疗反应各异，应视病人具体情况选择剂量。

rhGH治疗成人GHD最常见的不良反应为液体潴留、症状性手足水肿、腕管综合征、全身肌痛和关节痛，这些不良反应随着剂量减低或停药可自行消失。同侏儒症的治疗一样， GH有促进细胞有丝分裂的作用。1988年，曾有多篇报告认为长期应用rhGH治疗后白血病的发生率增加1倍，但其后经过流行病学调查，应用rhGH治疗的儿童，除去原具有发病危险因素外，白血病的发生率并不高于一般的群体儿童，但长期替代治疗是否会诱发肿瘤尚不确定。

3 促进蛋白质合成

机体丢失整体蛋白的20% 即可引起生理功能的显著下降，标准的营养支持增加体脂和细胞外水的蓄积，而对蛋白质的增加很有限。Hill等研究认为，机体丢失总体蛋白的30%以上，标准营养支持才出现净蛋白质合成。营养支持的目的应是维持与改善机体器官、细胞的功能与代谢，促进病人康复，而不是以保持甚或增加病人的体重为目的。要做到这一点并不容易。许多学者研究解决营养不良及创伤应激后分解代谢导致的机体蛋白质丢失问题，近年来利用rhGH强大的合成代谢作用，在临床应用中取得了良好的效果。

3．1GH与低蛋白血症Byrne等^［9］首次研究GH对一组病情平稳，接受PN和(或)EN的营养不良病人蛋白质合成及机体组成的影响，结果发现，GH组获得了正氮平衡。在机体组成上， GH组瘦组织群（LBM）的增加为对照组的2倍，而且以蛋白质部分的显著增加为特点，伴有总体水（TBW）的增加，但细胞内水(ICW)和细胞外水(ECW)比例不变；对照组去脂体重(LBM)的增加以ECW不成比例地增加为特点，ICW轻度减少，蛋白质基本不变。两组对底物的氧化也有显著差异，对照组呼吸商（RQ）=1.17±0.5，表明过多的热量转化为脂肪贮存；GH组RQ=0.94±0.02，血游离脂肪酸的浓度及IGF-1比对照组明显升高，表明GH可通过动员体内或营养液内脂肪氧化供能，而有利于蛋白质合成、贮存，这也就是GH的促脂肪分解作用（Lipolytic effect）。

Gatzen等^［10］研究认为，GH可能有稳定细胞膜的作用，减少了严重疾病后机体内水的异常分布，阻止ECW的增加，保存ICW，这可能是通过加强细胞结构和功能性蛋白质的合成或改变细胞膜泵的能量机制，另外GH刺激胰岛素分泌，减少肌细胞内Gln的释放，二者对稳定细胞膜均有协同作用。慢性营养不良和长期分解代谢疾病，会导致体脂丢失和瘦组织成分的改变，表现为细胞的蛋白质和其支持成分ICW减少而ECW增加，GH可稳定细胞膜、保存细胞内水，也即保存了富含蛋白的、有代谢活性的体细胞总体。

近年来，有研究在感染HIV者应用rhGH后对蛋白代谢的影响^［11］，结果发现：GH的促进蛋白合成作用与病情显著相关，仅HIV阳性组，蛋白合成率上升11%，而AIDS组不论是否伴有体重丢失，蛋白合成率下降42% 。提示在疾病的终末阶段，GH对肌肉蛋白质的合成反应受抑。

3．2GH与创伤轻度创伤时，蛋白质分解率变化不大，合成率下降；中重度创伤时，体内蛋白质转换率加强，蛋白质合成和分解速度均加快，但分解代谢占优势，导致净蛋白丢失，负氮平衡。肝糖异生加快，血糖升高，脂肪持续动员和利用并成为主要的供能物质，静息能量消耗（REE）增加。肝利用氨基酸的能力下降，大量由骨骼肌分解而来的氨基酸（主要是丙氨酸和Gln）转而合成急性相蛋白，用来维持酸碱平衡和支持免疫细胞及损伤的修复，而血浆转运蛋白如白蛋白和转铁蛋白合成下降。这一伤后早期的代谢改变，是机体延缓病情的一种适应性功能，由一系列神经内分泌因素调节，应激激素和炎性介质、细胞因子的大量释放，是在创伤和脓毒症时蛋白质代谢的潜在调节者，短期内的蛋白质分解加速，对维持血糖水平、合成急性相蛋白有益，但持续过久，会导致严重的代谢紊乱和内稳态失衡^［12］。

严重疾病时给予外源性营养物质的作用目前仍是一个主要的研究领域。在这种高分解代谢下如何提供适当的、最佳的营养供给十分重要，过度营养和营养不足一样有害。1987年，Cerra首先提出代谢支持(metabolic support)的概念，主要是改变了所供给的营