中图分类号：R459.3文献标识码：A文章编号：1007-810X(1999)03-0168-04

全胃肠道外营养(TPN)为危重病人和不能经胃肠道摄食的病人提供了有效的营养支持，T PN在改善病人围手术期的营养、提高手术成功率、减少手术并发症等方面，都起着积极的作 用。 然而TPN长期使用，可引起肠粘膜萎缩、通透性升高和肠道免疫功能障碍、肠道细菌易 位，甚至导致肠源性败血症^〔1〕，这是因为肠道具有丰富的淋巴组织，是一个免疫 器官，成为外科应激的中心器官^〔2〕。

1小肠的免疫

小肠除具有消化食物和吸收营养的功能外，还对细菌、毒素、食物抗原和潜在的有害生物肽 构 成了生理的、机械的和免疫的屏障机制^〔3〕。肠道必须保持免疫功能，以保护宿主 免受致病原的入侵。小肠免疫系统已被认为是一个复杂的器官，称为肠相关的淋巴细胞组 织(GALT)。正常小肠对细菌的屏障作用依赖于特殊因子(IgA抗体)和非特殊因子(胃酸、肠蠕 动、粘液、消化酶和正常细菌群)。很多特殊细胞参与小肠免疫活动，如肠粘膜固有层中弥 散分布的巨噬细胞、自然杀伤细胞、浆细胞和上皮内淋巴细胞。肠道免疫系统功能中起中心作用的是浆细胞可分泌免疫球蛋白(IgA)，当IgA通过肠上皮细胞或在细胞间隙内与上皮细胞 产生的分泌片段结合，形成分泌型免疫球蛋白(S-IgA)。S-IgA是肠道分泌物中含量最丰富的免疫球蛋白，分子量为360 000的糖蛋白，是免疫球蛋白中独特的，由两个IgA分子通过J- 链和一个分泌片段连接到一起，S-IgA释放入肠腔，既可与相应抗原结合，抑制细菌增殖和中和毒素，保护肠粘膜，又能抵抗蛋白溶解酶作用，从而保护肠粘膜被消化^〔4〕。

S-IgA的产生开始于小肠集合淋巴结，那里既有B细胞和T细胞表型，还有巨噬细胞。能接触 抗原的是一种微皱褶细胞(M细胞)在肠集合淋巴结形成一个圆顶，抗原通过M细胞由巨噬细胞表达。一旦抗原固定于肠集合淋巴结，就被T辅助细胞处理和表达，诱导B细胞增殖和分化，B细胞IgM表现型转换成IgA表现型，最终通过胸导管进入血循环。末端分化的处理是复杂的，包括巨噬细胞、T辅助细胞和多种白介素。这些末端分化的B细胞对接触的抗原是特异 性的，一旦进入血循环，再回到小肠壁层和其他粘膜点，如泪腺、乳腺、唾液腺和肺，由此 可见，GALT在细胞增殖、分化时是一个调节中心，可提供抗原特异性S-IgA的全部粘膜点。 一旦产生S-IgA的B细胞再回到小肠壁和其他粘膜点，分泌IgA的浆细胞即已成熟。通过受体 介导的逆转细胞摄粒作用的复杂过程，S-IgA被释放入肠腔。这个过程已由McGhee等的精 心 研究，表明是受T辅助细胞和T抑制细胞因子调节。目前的研究结果指出，T辅助细胞和T抑制 细胞群受TPN标准液的影响，导致IgM+浆细胞的明显增多^〔2，4〕。总之，S-IgA的 表 达是一个复杂的过程，需要GALT协调作用。GALT的任何一个成分的不正常，都将对整个粘膜 免疫系统产生严重影响，使宿主对环境发生感染的危险性升高^〔4〕。老鼠小 肠壁的浆细胞产生S-IgA，胆汁中也含有S-IgA。胆汁中S-IgA约占肠腔内S-IgA的90%。 肠腔内食物的存在对维持S-IgA是必需的^〔5〕。

TPN时，空肠通透性升高。从肠道近端到远端，可见小肠上皮细胞间连接降低。从生理和超 微结构现象显示，连接复合体颇似一个动力大门，其开和关受许多生理和化学因素影响。连接复合体通道只允许最大半径1.1 nm的水溶性分子通过，却不允许细菌或毒素进入。TPN 时，正常限制于肠腔内的小分子食物抗原和来源于细菌的小分子肽可通过。上皮内的淋巴细 胞嵌入肠上皮细胞之间，位于紧密连接下方。这些淋巴细胞大部分是Th₃细胞，能对食物抗原 作出反应，分泌γ-干扰素。γ-干扰素通过刺激肠平滑肌细胞的肌动-肌球蛋白收缩，使紧密连接开放，于是肠上皮通透性升高。γ-干扰素也能激活巨噬细胞和中性粒细胞以释放氧自由基、PGE₂和TGF-β，后二者都是免疫抑制 因子，在肠壁含量升高则可解释TPN引起的小肠淋巴组织的萎缩^〔3〕。

与外周血T细胞相比，肠粘膜上皮内细胞在很多方面均表现出其独特的性质，如在定位方面 ，显示出对上皮细胞有特殊的亲嗜性；在表达复杂的表型特征上大多缺乏T细胞标志；存在着独立于胸腺之外而分化成熟的细胞亚群；严格的回归限制性；具有抑制粘膜超敏反应、细胞毒作用及分泌淋巴因子等多种功能，等等。随着有关研究的不断深入，提示这群淋巴细胞与其他肠道粘膜相关的淋巴组织构成一个复杂的免疫器官，在肠道免疫中起着重要作用 ^〔6〕。

经人和动物的研究表明，在严重疾病和受伤后的生存中肠道是一个关键器官。对一个多脏 器功能衰竭的病人，小肠功能的完整性是决定能否生存下去的一个关键。很多动物模型都 说明这一点，如在烧伤、出血、使用内毒素和放射性损伤后即可出现细菌易位。当然，胃肠 道微生物平衡的破坏、肠道免疫功能的受损、肠粘膜屏障的物理性破坏，亦都会促进细菌易 位^〔5〕。细菌易位是引起败血症的患病率和死亡率的一个关键因素。在临床上，从 严重创伤后观察到的一些感染和败血症现象，也提示小肠是一个重要的感染源。通过降低细 菌易位、增强易位细菌的免疫清除，均可明显降低继发于肠源性败血症的死亡率。补充富含 谷氨酰胺的肠道饮食，在阻止外伤后肠源性败血症方面也起着重要作用^〔7〕。

细菌易位的过程十分复杂。细胞完整性的保持、稳定的微生物族和完整的小肠免疫功能，对 阻止细菌易位都是必需的。细菌在肠道易位，营养是一个决定性因素。因为营养的使用途径也影响到免疫功能。Kudsk观察了一组腹腔内感染大肠埃希杆菌所致败血症大鼠， 通过肠道喂食的大鼠生存率比用静脉营养的明显增高。这除营养使用的途径不同外，肠道内给予特异性营养物如谷氨酰胺和短链脂肪酸也是一个重要的因素^〔4〕。

2TPN的不良反应

TPN可引起小肠S-IgA含量明显降低。S-IgA可防止肠腔内的细菌粘附到肠上皮细胞表面， 因 细菌粘附是细菌易位的第一步，这就可以解释TPN会形成小肠粘膜的免疫缺陷状态，进而导致肠道细菌易位。以TPN喂养的动物发现盲肠内细菌数量增多，口服TPN营养液的动物则S-I gA水平类似于正常对照组。可见口服饮食对S-IgA水平的维持何等重要。TPN是通过盲肠内 细菌数量的增多和小肠防御机制的损伤而促使肠道细菌易位的^〔8〕。

TPN引起的小肠粘膜萎缩尚未发现对宿主有明显的损害，然而TPN引起的小肠免疫系统损伤可 使宿主处于肠源性败血症的高危状态，可影响代谢应激后的宿主生存。最近研究提示，损伤和感染后肠道的细菌易位具有重要的致病性^〔2〕。

TPN中补充谷氨酰胺有利于GALT，可有效减轻长期TPN所致的粘膜萎缩。谷氨酰胺是小肠的主 要氧化燃料，血液中30%以上的谷氨酰胺由肠道消耗的，一部分被GALT利用。在TPN中加入谷氨酰胺比单纯TPN能更好地维持肠道免疫细胞的功能；在静脉营养期间，谷氨酰胺可能是维 持肠道免疫功能的一种必需氨基酸^〔2〕。TPN中加入谷氨酰胺可逆转TPN引起的空肠 通透性增高，这种作用与粘膜结构的保护似乎没有关系。肠源性败血症中，肠腔内的大分子 易位增多曾起着重要作用，谷氨酰胺应被看作是粘膜支持和小肠屏障功能维持的一种必需营 养物^〔1〕。补充谷氨酰胺或支链氨基酸的胃肠外营养输注，可部分逆转由于传统胃 肠外营养输注而导致的小肠粘膜萎缩，但不能完全逆转结肠粘膜萎缩。因此，这个治疗需要 结合能促进肠内营养变化的化学物质。谷氨酰胺对回肠的作用要比对空肠的作用小得多，提 示空肠和回肠可能有不同的营养需求，在维持粘膜体积上回肠比空肠更加依赖于短链脂肪酸 ^〔9〕。

3谷氨酰胺的代谢

最近，谷氨酰胺在细胞和组织培养中的重要性和在动物和人体内的生理作用，已成为科学研 究的热点。谷氨酰胺表现为一个独特的氨基酸，作为快速增殖细胞(如肠细胞和淋巴细胞)的较好的呼吸燃料而起作用。通过尿氨的产生又可作为酸碱平衡的调节剂，组织间氮的载体，核酸、核苷、氨基糖和蛋白质的重要前体。很多临床现象提示，在严重疾病时谷氨酰胺已成为一个条件必需氨基酸。机体在应激时对谷氨酰胺的需要，往往超过机体产生足够谷氨酰胺的能力。因此，在特殊的肠道疾病或胃肠外营养中提供足够的谷氨酰胺可增强营养支持，促进严重疾病的恢复，减少住院时间^〔10〕。

谷氨酰胺是血浆和细胞内含量最丰富的游离氨基酸，骨骼肌几乎含有体内一半的游离氨基酸 ，其中谷氨酰胺占60%以上。谷氨酰胺在某些生理状态下很不稳定，在分解应激疾病的状态下，血浆和组织中的谷氨酰胺浓度明显降低^〔11〕。谷氨酰胺被传统地认为是一种非 必需氨基酸，在溶液状态下不稳定，被排除在胃肠外营养液和液态储存的管饲液之外。Eagl e等最早证实在细胞培养的细胞增殖中，谷氨酰胺是必需的；随后的研究显示，谷氨酰胺是 作为嘌呤和嘧啶的前体而起作用。另外Windmueller提示，谷氨酰胺为肠上皮细胞需要的能 量提供了较大比例^〔7〕。谷氨酰胺的合成和利用依赖于两种主要酶，即谷氨酰胺合 成酶是促使谷氨酸盐和氨合成谷氨酰胺；谷氨酰胺酶是分解谷氨酰胺生成谷氨酸盐和氨。这 两种酶在体内各组织间的分布不一样，肌肉和肺主要是谷氨酰胺合成酶，能利用肌肉和肺的 谷氨酰胺合成维持快速的谷氨酰胺转换率。肝内既含有谷氨酰胺合成酶，又含有谷氨酰胺酶 ，因而肝既能合成谷