中国肛肠病杂志 2000年第20卷第7期

成都中医药大学（610075）吴眉平舒洪权赵琼

指导 曹吉勋赵自星沈龙生杨向东

关键词：直肠：栓剂：治疗：肛疡病

栓剂是将药物赋予一定的开头后导入人体腔道，通过腔道里粘膜的吸收而产生局部或全身作用的一种剂型。现代人们多在阴道或直肠内使用栓剂。栓剂的进展离不开对其历史发展的研究，直肠吸收的重新认识，栓剂作用特点的发挥，和影响栓剂作用的各因素的进展，以及特异型栓剂的出现。本文将对上述几方面进行详细论述。

1 历史发展

栓剂（suppository）是一种古老的剂型，其名称是最早使用大约在17世纪。在我国，很早就有类似栓剂的记载，如东汉张仲景在《金匮要略》中提到的蛇床子散坐药方，唐代孙思邈《千金方》中的坐导药方，以及《肘后各急方》和《证治准绳方》中的记载等，其主要起导泻和治疗痔准绳等局部作用。明朝李时珍在《本草纲目》中载有耳栓，鼻栓，肛门栓，阴道栓，尿道栓等，使栓剂的用途有了一下的发挥^〔1〕。1945年以后，由于生物药剂学的发展和大量新药的涌现，通过实验和临床研究，发现栓剂不仅起局部作用，而且能通过直肠吸收起全身性作用，从而开辟了睛生条新的用药途径。因此，50年代在欧洲，80年代在日本和美国，开展了大量对栓剂的研究，包括新基质的寻找，新型包装材料的问世，生产机械的改进和栓剂新品种的试制和应用等（其中包括中草药栓剂和特异型栓剂）。目前，栓剂应用的品种和数量正日益增多，已成为了应用最广的四大剂型（注射剂、片剂、胶囊剂、栓剂）之一^〔2〕。

2 直畅给药环境的新认识

肛管直肠为消化道的末端，两者之间为齿线。齿线以上为直肠，表面覆盖单层柱状上皮，以下为肛管，表面覆盖复层立方上皮和鳞状上皮。齿线以上的静脉血液回流入门静脉，齿线以下的则回流入下腔静脉，直接进入体循环。齿线以下的肛管长度约为2～3cm^〔3〕。健康直肠的特点：①平均量度为36.2～37．6℃，②水不呈流体存在，在半固体粪便中有77％～82％的水分；⑧直肠无蠕动作用；④直肠内容物压力因具体部位不同而有差异，其差异值0～49kPa；⑥直肠pH值受粪便的酸碱度所影响。因直肠体液无缓冲作用，故溶解的药物就决定直肠部位的pH值^〔4〕。

宫歧顺^〔5〕认为，药物的吸收与其给药部位有关。根据放射性同位素研究报道，不经肝脏而吸收的药物，据相应的给药部位计算，为总结药量的50％～75％。 认为栓剂的给药部位在距肛门口约2cm处较为适当。其在硫酸钡栓剂的X射线透视中看到，如栓剂距肛门口6cm时，药物在此部位吸收，大部分经直肠上静脉流入静脉。在大鼠宣肠0.5cm处放置栓剂，发现有75％的物质吸收入体循环，25入门脉。而在占大鼠直肠长约2／3的cm处，则证明各有50％的物质进入体循环和门脉．但张东铭^〔6〕认为，齿线作为排便感觉中心，有鉴别直肠内容物的重要生理特征，并且齿线下区的上皮，感觉神经末梢异常丰富，为全身敏感区之一，纳入肛门的栓剂如不在齿线以上，则很容易被排出来．故起全身作用的栓剂是否需要做到体积小，熔融快，枯膜刺激性小，尚需要研究。

放在肠道远端的栓剂除了治疗局部疾病外，尚可治疗肠道近端疾病。Hermann^〔7〕报道亲水性栓剂分布可到达肛门上34.4cm，疏水性栓剂可到达肛门上19.0cm。欧阳钦^〔8〕在使用氢考直肠栓剂治疗结肠炎时，显示^99mTc标记的栓剂分布可到达结肠。

3 栓剂作用的认识

3.1 全身作用 ①通过齿线以下的部位吸收入血者可达给药的50％～70％，而这部份可不经肝脏直接进入体循环，选种给药方式可防止或减少药物被肝微粒酶作用而减效或失效，也相应减少药物对肝脏的毒副作用；②直肠吸收比口服胃肠道吸收更有规律，受到的干扰因素更少，并且避兔了胃肠道消化液及酶类对药效破坏，以及药物对胃肠道的不良刺激而产生胃肠道反应；③控制作用的时间比一般的片剂为长，通常给药为1～2次/d，适用于某些慢性病的持续治疗；④对于婴幼儿及神志障碍的患者，使用栓剂较口服或注射给药更容易、更安全；⑥用法简单，便于携带和储存。

3.2 局部作用 ①治疗痔疮、肛裂等肛门疾病；②导泻及润滑作用；⑧杀虫剂；④局部麻醉剂；⑥对各种炎性肠道疾病的局部抗炎作用，如5-ASA栓剂对溃疡性结肠炎的治疗^〔9〕；⑧抗肠道肿瘤，如氟尿嘧啶(FT-207)抗消化道肿瘤^〔10〕。

4 直肠给药与其他给药途径的比较

直肠给药其吸收情况受主药、基质、表面活性剂等因素的影响，其发挥作用的快慢由此各不相同。赤帜明^〔11〕在大鼠体内比较直肠、口服和静脉注射抗癌药氟尿嘧啶(FT-207)，静脉注射后半小时血药浓度为最高，以后降低，口服半小时也最高，持续4h后下降，直肠给药1h后血药浓度最高，4h后下降。与静脉相比，血药浓度持续时间延长，与口服相比，给药后半至2h浓度显著升高。欧阳钦^〔8〕比较氢考为主的栓剂与口服、灌肠给药的差异时，HPLC测定血药浓度提示不同给药途径均见到2h到5h血药浓度下降。

三者比

较口服血药浓度较高，而栓剂最低，说明栓剂治疗肿瘤局部吸收少。Herman^〔7〕报道使用美沙酮治疗急性及恶性疼痛中，与口服相比，其亲水栓的直肠吸收较好，而脂溶性的较差。马列、王一春^〔12〕在使用5-FU栓剂治疗肠肠中，与静脉给药组比较，在光镜下观察取下的癌组织形态变化，参照癌细胞化疗标准，经肛门给药组中，I级效应者40％，而静脉给药组中，全部为0级效应，并且同位素追踪显示，肛门给药组中，癌细胞及转移的淋巴结中5-FU的含量显著超过静脉给药组。

5 影响栓剂作用的因素

影响栓剂作用的因素较多，如主药的性质，主药物碎的程度，基质的选择，表面活性刑的选挥，制作工艺的不同等，其中较为重要的是基质和表面活性剂的选择。

5.1 基质 基质不仅赋予药物成形，而且影白药物的作用。局部作用者要求释药缓慢而持久，全身作用者要求引入腔道后迅速释药。基质分为脂溶性和水溶性及亲水性基质2类。

5.1.1脂溶性基质：脂溶性基质的栓剂中如药物为水溶性的，则药物能很快释放于体液中，机体作用较快。如药物为脂溶性的，则药物必须先从油相中转入水相体液中，才能发挥作用。转相与药物在油水相中的分配系数有关。我国现在使用的油性基质除天然的可可豆油外，主要还是近年来人工合成的油脂^〔2〕，

如半合椰油酯、半合成脂肪酸酯Witepsol、合成脂肪酸甘油酯类类(固体脂肪酸Hexadieaol，硬脂酸丙二酸酯，以及用棉籽油、花生油等植物油合成的氢化植物油等)，改变了过去许多油性基质靠国外进口的历史，同时也降低了栓剂制造的成本。

5.1.2 水溶性及亲水性基质：水溶性基质主要借其亲水性，吸水膨胀溶解分散在体液中释放药物。释放药物与基质在体液中的溶解度有关。其主要有甘油明胶，聚乙二醇(PEG)，吐温-61，吐量-60，以及纤维量的衍生物(甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等)。近年来，有人^〔2〕将蜂密与明胶按比例配伍，作水溶性基质使用。

所有基质中以可可豆油酯在体内熔融的速度最快。

5.2 表面活性剂表面活性剂有亲水端和疏水增，其作用时根据亲水疏水平衡系数HBL来选择增加药物的亲水性，加速药物向体液中转入，从而有助于药物的释放。现在使用的表面活性剂种类已扩大^〔4〕。如乙酯乙酸甘油酸类、盼噻嗪类、聚乙烯嗽咯烷酮、环糊精、胆酸盐、脂肪酸衍生物。有人^〔13〕还发现水杨酸在某些作用中有促进药物吸收的功能。

6 栓剂的新品种

6.1 特异型栓剂为了控制栓剂的药物释放速度，维持一定的血药浓度，1983年，梅田常雄^〔14〕设计了以明胶为囊材，（PEG）为基质的微囊栓。接着又出现了骨架型控释栓，直肠渗透泵给药系统(0SMET栓)。凝胶制剂等控释栓的研制开发，使长期的小剂量设计给药成为可能^〔15〕。为了使不同药物可同时使用，又不发生反应，有人试制了多层异型栓^〔16〕，将不同药物放在设计的不同层次中，逐次发挥作用。为了加速药物的释放，FaMert^〔17〕使用了泡沫栓，通过发泡剂将药物广泛均匀地分布在肠壁上；栓剂中除了能包装固体外，还能包装液体，如灌肠栓剂，直肠滞留液栓等^〔18〕。

6.2 中草药栓剂的进展 中草药栓剂古已有之，但现代对中药栓剂的研究，是中药剂型改革的一个重要组成部分。如安宫牛黄栓剂^〔19〕，其处方与古方安宫牛黄丸完全一致，但其用药途径特殊，在抢救高热晕厥的患者时却比安宫牛黄丸迅速有效，为中药在急救医学中的应用拓宽了道路。

现在我们使用的中草药栓剂，起全身性作用的如复方苦参栓、大黄总蒽醌栓、颠茄栓、红古豆醇酶栓、天南星栓等，用于肛门直肠疾患方面的更多．黄惠勇^〔20