中国肛肠病杂志 2000年第20卷第10期

北京市解放军第309医院普外科（100091）

杨波 萧荫祺 审 校 蒋彦永

关键词：胆囊切除术；胆汁酸；大肠肿溜；肛肠病

在大肠癌病因学研究中，发现胆囊切除术与大肠癌的发生有一定关系，而胆囊切除术是一常用术式，据统计美国每年行胆囊切除术的病人超过50万例[1]。据8个地区调查，我国胆石症发病率为2．62％~9．42％，平均5.66％，其中60％为胆囊结石[2]?。因此，有必要对二者的关系作深入细致的研究。现对有关文献作一综述。

1 胆汁酸与大肠瘦的关系

早期研究表明^[3，4]，数种胆酸如脱氧胆酸、联原-5-胆烯酸、阿朴胆酸在啮齿类动物的注射部位诱发出了肉瘤。联系到高脂肪摄入之大鼠产生更多的胆汁酸和甾体代谢产物后，使其对二甲基阱(DMH)诱发大肠癌的易感性增加这一实验结果^[5]，Narisawa等^[6]进行了胆汁酸对大肠致癌性的动物实验研究，作者以亚硝基胍(MNNG)灌肠诱发大鼠大肠肿瘤，再分别灌入石胆酸(LCA)和牛陨脱氧胆酸(TDCA)，结果单用LCA和TDCA者均无大肠肿瘤发生，而MNNG十LCA组和MNNG十TDCA组大肠肿瘤发生率均高于单用MNNG组(52％和62％对25％，P＜0．05)，说明次级胆汁酸有促进大肠癌发生的作用。考虑到TDCA由直肠灌入后可去结合化并经肠道细菌酶作用而使羧基氧化形成酮胆酸，为消除此作用，Reddy等^[7]将脱氧胆酸(DCA)和MNNG灌入雌性F344无菌大鼠肠道内，以了解比A本身在大肠肿瘤发生中的作用，结果发现单用DCA组无大肠肿瘤发生，在MNNG十DCA组的每只大鼠产生的大肠肿瘤平均数和腺癌平均数均明显高于单用MNNG组(P＜0．05)。表明DCA具有促进大肠肿瘤发生的作用。

zusman等^[8]从超微结构水平研究了次级胆汁酸在大肠癌形成过程中对结肠上皮细胞和肿瘤细胞的影响。将MNNG灌入SD大鼠直肠后，再分别灌入LCA和DCA，然后在多处大肠和肿瘤部位取材，以透射电镜观察大肠粘膜上皮细胞和肿瘤细胞的超微结构。单用次级胆汁酸的大鼠结肠上皮细胞特征为：核膜不规则、环状粗面内质网、胶样张力丝和邻近膜粘液泡形成；单用MNNG的大鼠结肠肿瘤特征为；核膜不规则、时有多核、大量线粒体聚集、失去细胞一细胞接触、细胞膜内皮化；用MNNG和LCA处理后，结肠上皮细胞内许多线粒体失去外膜，细胞质内有许多胶样张力丝、环状粗面内质网和游离核糖体；用MNNG和比A处理后，结肠上皮细胞质内有许多的多倍体。作者认为MNNG可导致大鼠结肠腺癌样肿瘤的形成，再加用次级胆汁酸后可明显增强其改变。

Narisawa等^[9]在一项实验中，对雌性ICR小鼠行胆囊切除后以DMH灌胃或皮下注射诱发大肠癌，发现胆囊切除后无论是DMH灌胃或皮下注射组的大肠肿瘤发生率均高于单用DMH组，但差异不显著(P＞0．05)；胆囊切除组的粪初级胆汁酸含量明显高于对照组(P＜0，01)，而粪次级胆汁酸的含量与对照组无差异。表明初级胆汁酸对诱发大肠癌的发生亦有促进作用。

Morvay等^[10]通过手术改变不同部位肠道粪胆汁酸含量以研究胆汁酸与大肠癌的关系。将雄性Wister大鼠的肠管于Treitz韧带到盲肠中点处横断，MX组将断端口侧吻合于横结肠中部，肛侧合于胃大弯处，MXs2组之肛侧则吻合于十二指肠下部，K组未行手术作为对照，术后皮下注射DMH，结果：Mx组的总粪胆汁酸含量、诱癌率、每只鼠肿瘤数均高于其他两组，其中Mx组的总粪胆汁酸含量、每只鼠肿瘤数均明显高于K组(P＜0．05)，MX组左侧结肠粪胆汁酸含量明显高于MXs2组(P＝0．032)，本研究中肿瘤大部分发生于左侧结肠和直肠内。再次证实胆汁酸对大肠癌的发生有促进作用。上述诸项研究结果表明，次级胆汁酸如比A、LCA在大肠癌的发生中具有协同致癌作用，而且初级胆汁酸也有该作用，但其作用比次级胆汁酸要弱一些。

2 咀囊切除术对胆汁酸代谢的影响

MalageLada等^[11]观察了胆囊切除后胆汁酸分泌及成分的变化情况。试验组中13例为因胆石症行胆囊切除1年以上者，24例为胆囊结石但胆囊功能正常者，10例健康男性为对照。在近侧空肠置引流管监测胆汁酸的分泌量并取样测各成分含量。结果：胆囊切除者24h总胆汁酸分泌量约2倍于健康者(P＜0.05)，由于以前的研究表明胆囊切除者的总胆汁酸池大小与健康者相似，故此数据提示胆囊切除后的胆汁酸肝肠循环加快至健康者的2倍。对胆汁酸成分的测定为：健康者与胆石症者胆汁酸成分基本相似，主要为CA、CDCA，DCA和LCA，初、次级胆汁酸比率在4.16士1.0左右，而在胆囊切除者，该比率则降至2.38土0.63，这主要是CA的明显降低和相对地次级胆汁酸明显增高。

Roda等^[12]也研究了胆囊切除后病人的胆汁酸的肝肠循环改变。10例为1年前行胆囊切除者，10例为胆固酵结石者，10例为对照。经十二指肠引流管采集胆汁以测定胆汁酸池大小、日合成量及转化率，给予14C标记的ch01yL-81ycinc以测定胆汁酸肠内去结合及胆汁酸的粪内排泄量，又对每组各3例作了胆汁内脂质成分及分泌量的测定。结果：与对照组比较，胆石和胆囊切除者胆汁内CA明显减少(有统计学意义)而比A明显增加(有统计学意义)，与对照组和胆石组比较，胆囊切除组的总胆汁酸池并无明显减少，而CA转化率明显增高(P＜0.01)，但3组的CA日合成量相似，表明胆囊切除术后胆汁酸的肝肠循环加快。

而Zuccato等^[13]检测了胆囊切除(14土3)年者的粪胆汁酸含量。结果：胆囊切除者之总粪胆汁酸含量及CA、DCA、CDCA、LCA、熊脱氧胆酸(UDCA)含量、LCA／DCA比值均高于对照组，其中LCA，CDCA，UDCA含量和LCA／比A比值均明显增高(P＜0．05)。再次证实胆囊切除术后粪胆汁酸含量，特别是次级胆汁酸含量增高。

Hill等n4I检测了大肠癌病人的粪胆汁酸含量(FBA)和粪核心脱氧梭状芽胞杆菌(nuclear dehydrogenating clostridia,NDC)含量。大肠癌病人44例，对照组90例为同期住院者。结果：大肠癌组36例(82％)的FBA含量增高，对照组只有15例(17％)增高，大肠癌组的FBA含量平均值高于对照组(P＜0．01)。在大肠癌组31例(70％)FBA含量增高者其粪NDC存在，而对照组仅为8例(9％)。作者认为此结果支持大肠癌由厌氧茵所致高胆汁酸引起的假说。

由此看出，胆囊切除术后机体的胆汁酸肝肠循环加快，由此造成胆汁酸在肠道内停留时间延长，与肠道细菌接触时间随之增加，初级胆汁酸在肠道细菌作用下向次级胆汁酸的转变过程也相应地增多，肠道内次级胆汁酸含量增加，上述研究确已显示肠道胆汁内及粪便内次级胆汁酸含量是增加的。

3 胆囊切除对大肠癌动物模型的影响

werner等^[15]于1977年首先报告了胆囊切除影响大肠癌发生的动物实验结果，在胆囊切除后应用诱癌剂二甲基阱(DMH)的小鼠结肠癌发生率(70％)较单用DMH的小鼠增加明显。Kuniyasu等E162用脉鼠进行了类似的实验，切除胆囊后以氧化偶氮甲烷(MAM)静注诱发大肠癌，42周行尸解，发现：胆囊切除组无大肠肿瘤发生，胆囊切除加MAM组的大肠肿瘤总数、腺瘤数、每只脉鼠肿瘤总数、每只脉鼠腺瘤数均明显高于单用MAM组(P＜0．05)，腺癌数及每只脉鼠腺癌数也多于单用MAM组，但差异不显著(P＞0．05)，这表明胆囊切除术对MAM诱发脉鼠大肠癌有促进作用。

Hickma2t等L17I将细胞动力学指标用于胆囊切除术对DMH诱发小鼠结肠癌影响的实验中，胆囊切除后注射DMH诱发结肠筋，术后20周注射秋水仙硷以使细胞分化停止在中期，3h后处死动物，记录大肠肿瘤发生情况，于每只小鼠远端结肠取2cm节段观察腺窝中期指数(cryPt metaPtlase index，CMI)和增生区域大小(pr01iferative 30ne si2e，PZS)，作为肿瘤形成前的标志。结果：注射DMH的胆囊切除组和对照组的肿瘤发生率及CMI，脆S均无显著差别，而在注射盐水的动物中’，尽管无结肠肿瘤发生，但胆囊切除组的CMI和PZS较对照组各增加了1倍和2倍(P＜0.01)。这表明胆囊切除可诱发鼠结肠腺窝肿瘤形成前期改变。

诸动物实验结果表明，胆囊切除术对诱发动物大肠癌具有协同促进作用或者说对大肠癌的发生具有促进作用。

4 有关的临床研究及流行病学调查

Vernick等^[18]选择美国匹兹堡地区15家医院的病人进行了病例对照研究。右半结肠癌组(RSC)150例，年龄48～85岁；第1对照组为左半结肠癌组(LSC)150例，两组均经组织学确诊并以年龄、性别、就诊医院进行配对；第2对照组为地域对照组(NC)123例，NC组与RSC组以年龄、性别、居住时间进行配对。调查发现：RSC组确诊结肠癌前有胆囊切除者所占比率为14％，LSC组为8％，NC组为8．9％。当RSC组与两个对照组一起比较时，其相对危险性(RR)为1．77(P＝0．07)，而RSC组分别与LSC组和NC组对比时，其RR各为1．87(P＝0．10)和1．86(P＝0．11)；说明胆囊切除术后患右半结肠癌的危险性增加。

Markman^[19]对1975年到1980年间霍普金斯医院诊断的647例结肠癌病例进行间顾性分析表明，女性结肠癌的发生与胆囊切除术有关。芬兰的Turunen[20]对IIels：nki大学中心医院1969年至1977年间进行的所有结直肠癌尸解者进行了回顾性研究，结果显示胆囊切除术后患结直肠癌特别是右半结肠癌的危险性增加了。

Moorehead等L233进行了一项较大规模的病例—对照研究。研究组来自1974年到1983年北爱尔兰的<