中国新药杂志1999年第8卷第10期

宋沁馨

摘要用经典的临床前和临床试验方法，阐述一种治疗急性胰腺炎的新药来昔帕泛(一种有效的血小板活化因子拮抗剂)的药理及临床疗效。在急性胰腺炎的早期治疗过程中，来昔帕泛对胰腺炎患者有减少炎症过程及器官衰竭发生率的良好作用。多用静滴100 mg/d，共7d，它可使重症患者器官衰竭较快恢复，阻止轻症患者产生新的器官衰竭。来昔帕泛是治疗急性胰腺炎第一个显示有明显效果的特殊药物。

关键词：来昔帕泛血小板活化因子拮抗剂急性胰腺炎

急性胰腺炎是胰腺的炎症性疾病，胰腺炎发生后3周多可继发严重的、可能是致命性的并发症^［1］。急性胰腺炎每年影响美国约25万患者，欧洲7万患者。一般发病突然，25%的患者发生器官衰竭，导致严重并发症。这些病例的局部并发症有假性囊肿（胰液被一组织壁包围）、坏死及脓肿。约8%～10%的患者死亡。当前的治疗是补充液体及预防心脏性虚脱。虽然在一些医学中心应用抗生素及抑制胰酶产生的药物治疗，但特异的治疗极少^［2～4］ 。

急性胰腺炎患者显示血小板活化因子（PAF）水平升高，据认为PAF起炎症介质的作用，是发生系统性并发症如多器官衰竭的免疫反应介质，并且使参与炎症过程的其他因子的活性增强。来昔帕泛（Lexipafant）是英国生物技术公司（简称BB公司）应用合理药物设计与计算机分子模型技术开发的一系列新化学实体之一，据称是已知最强和特异性的PAF拮抗剂之一^［5］。

现将来昔帕泛用于治疗急性胰腺炎的作用机制、药代动力学、临床试验等作一综述。

1化学结构

本品化学名为N-甲基-N-4-（1H-2-甲基-咪唑［4,5-C］吡啶-1-亚甲基）苯磺酰-L-亮氨酸乙酯，别名为BB-882，商品名为Zacutex^［6］，见图1。

图1来昔帕泛结构式

Curtin等^［7］经过构效关系研究认为其甲基咪唑吡啶杂环部分为有效部位，并将其做为开发第二代PAF拮抗剂的母体。

2药理作用

基于过去临床试验中采用抗蛋白酶治疗胰腺炎被证明并不成功，一种新的病理生理学机制模型在第5届国际血小板激活因子及有关类脂递质会议（1995年9月在德国柏林举行）被提出，见图2。Mckay等人认为患急性胰腺炎时发生全身性并发症可能与单核细胞增加分泌致炎症性细胞活素如TNF-α、IL-1β及IL-6有关。PAF与这些递质交互作用后，激活细胞使其对损伤产生反应及增强炎症性刺激。Curtis提出抑制PAF强化可能是减少胰腺炎时导致脏器衰竭一系列反应的重要方法^［1］。

图2胰腺的损伤图

PAF为具有广泛而强烈生物活性的磷脂化合物。70年代初，发现在皮肤被动免疫过程中，血小板释放组胺的作用是由白细胞产生的一种磷脂类物质介导的。由于该物质对血小板有强大的激活作用，因而被命名为血小板活化因子。自1972年Benveniste首次报道嗜碱性粒细胞合成后，20年来的研究充分证明了PAF参与人类许多疾病的发生与发展^［8］。80年代初人工合成获得成功，并制定了鉴别标准。PAF除对血小板的活化作用以外，在循环、呼吸、消化及生殖等各系统也具有重要作用，可引起各系统的一系列病理改变。随着对PAF活性研究的不断深入，PAF 拮抗剂的研究也取得了相当的进展^［9］。尤其是在1983年合成PAF拮抗剂以后，PAF拮抗剂不仅作为药物用于治疗疾病，而且还作为一个探针进行疾病发病机制的研究。

当前PAF拮抗剂对数种适应证，特别是在炎症性疾病的治疗潜力方面正在进行研究。迄今提出的有关这些药物的治疗价值很少有令人信服的，但最新的资料却令人鼓舞，显示PAF拮抗剂来昔帕泛对急性胰腺炎的治疗有效。

3药代动力学

来昔帕泛的药代动力学参数是线性的且可预测。在狗血浆中的半衰期为3h，与血浆蛋白的结合率小于60%。用药后，74%的来昔帕泛从粪便中排出，25%从尿中排泄^［10］。

4临床前研究

对³H-PAF受体结合抑制实验结果显示来昔帕泛的IC₅₀为0.15 μmol/L，对小鼠PAF诱导的低血压抑制试验结果显示来昔帕泛的ED₅₀为0.5 μg/kg(iv)，对豚鼠PAF诱导的支气管缩小抑制实验结果显示来昔帕泛的有效抑制百分率为91%(10 mg/kg，po)^［6］。相比较而言来昔帕泛与PAF受体结合的能力是PAF的7倍多^［11］。正是因为来西帕泛杰出的拮抗PAF活性,使它从BB公司研究的77个同类化合物中脱颖而出。

Formela等^［12］将雄性Wistar鼠诱导产生急性胰腺炎后30 min单次腹膜内注射来昔帕泛（5 mg/kg），发现治疗组12只小鼠升高的血清淀粉酶水平明显降低（P＜0.001），平均值为2 477 IU/L（2 100～3 280 IU/L），而对照组12只小鼠平均值为3 928 IU/L（2 800～5 900 IU/L）。另外治疗组老鼠平均胰腺组织学评分为5.0（3～10），而对照组为12.3(8～18)。Formela等认为来昔帕泛能有效抑制炎症介质PFA，可改善实验性胰腺炎。

在一些急性胰腺炎患者中常常伴有肺的机能障碍，Galloway等^［13］使用来昔帕泛改善急性胰腺炎微栓模型中的肺损伤。急性胰腺炎由胰腺微栓(20 μm聚苯乙烯球)诱导产生。12h后，组织毛细渗透性由Evans蓝染色（EBD）外渗透技术来评估，并与对照组的动物进行比较。在诱导产生胰腺炎之后，一组动物接受腹膜内注射来昔帕泛（5 mg/kg）30 min。患急性胰腺炎的动物的胰腺和肺经EBD测定组织内容物均明显增加（P＜0.05）。在诱导产生胰腺炎之后使用来昔帕泛可改善肺部变化，肺部EBD内容物明显减少（P＜0.01）。Galloway等认为肺部血管渗透性增加是急性胰腺炎微栓模型的一个早期症状，当使用来昔帕泛后这些变化有所缓和，这进一步证明了PAF拮抗剂可用于治疗急性胰腺炎及其并发症。

Andersson等^［14］通过管内输注5%脱氧牛磺胆酸钠诱导小鼠产生急性胰腺炎，发现患有急性胰腺炎的动物中胰腺内皮渗透性明显增加，而用来昔帕泛治疗具有一定预防作用(与生理盐水处理相比P＜0.05）。同样，血细胞比容和血浆中脂肪酶与钙的浓度变化也被这种PFA拮抗剂抑制，同时它也能防止急性胰腺炎中白蛋白从血液漏出到粘膜间隙或者从血液漏出到肠腔的增加，而用盐水处理的胰腺炎动物在3h左右，从肠腔到血液的白蛋白通道即开始增加，说明使用来昔帕泛阻止了粘膜上皮渗透性的改变。使用来昔帕泛后，未发现胰腺炎中常见的细菌易位现象，同时肠绒毛内小血栓的形成也减少了。因此，Andersson等认为：① PAF可能在胰腺炎引起的肠机能障碍的发病机制中起作用；② PAF可能通过触发内皮屏障紊乱而导致发展成为远器官机能障碍；③ PAF拮抗剂来昔帕泛能对胰腺炎引起的肠屏障机能障碍发挥作用。

5临床应用

5.1I期临床Mckay等人进行的随机、双盲、安慰剂对照的试验中，有51例预后严重的急性胰腺炎患者，其血清淀粉酶超过正常上限值4倍，除急性胰腺炎传统治疗外，27例患者静脉持续输注来昔帕泛（100 mg/d）7d，其余24例患者接受安慰剂。

患者随访13个月。与安慰剂组比较，来昔帕泛组治疗开始后7d可看出平均器官衰竭评分自基线下降1.3个单位，而安慰剂组增加了0.2个单位，13例有器官衰竭的来昔帕泛治疗者中有8例（61%）器官衰竭逆转，而安慰剂组治疗的6例有器官衰竭者2例（33%）逆转。在来昔帕泛组及安慰剂组中器官衰竭在7d后持续者分别为7%和22%，两组在研究过程中死亡者分别为4例和6例^［1］。

5.2Ⅱ期临床Ⅱ期临床结果是在1994年欧洲胰腺协会会议上提出的。83名急性胰腺炎患者在症状出现后48h内随机分组，42例接受静注来昔帕泛15 mg，qid（即60 mg/d），41例接受安慰剂。研究疗程3d，随访5d。

已知炎症标记物的血液浓度与胰腺炎严重程度相关，特别是IL-6可预测临床预后。值得注意的是，在疾病的早期阶段，在开始治疗24h后，来昔帕泛可抑制IL-6水平的升高，在IL-6和IL-8方面，治疗组与对照组之间的差别均有显著的统计学意义。与安慰剂组对比，来昔帕泛组患者显示临床症状稳步改善，表现在APACHEII评分（这是用测定心脏-呼吸系统功能评价疾病严重程度的方法）迅速降低；同时全身和胰腺炎症状减轻，这是根据测定炎症标记物IL-8，IL-6和E-selectin的血液水平确定的。与安慰剂组比较，用来昔帕泛治疗使循环中IL-6，IL-8及E-selectin等炎症标记物水平从基线更快地下降。此外，开始治疗后72h，来昔帕泛组的器官衰竭评分与安慰剂组比较，从基线下降更明显。

来昔帕泛组与安慰剂组中有器官衰竭的可评估患者达到器官衰竭逆转者分别是7/12及2/11。有2例用安慰剂者再度发生器官衰竭，而来昔帕泛组中没有发生新的器官衰竭^［15］。

5.3Ⅲ期临床<