国外医学临床放射学分册2000年第23卷第1期

中国医科大学第二临床学院放射科徐亮（综述）郭启勇（审校）

摘要本文综述了超顺磁性氧化铁作为磁共振对比剂的研究现状及其在肝磁共振成像中的临床应用前景。重点就目前常见的几种超顺磁性氧化铁的理化性质、摄入机制、毒副作用及临床应用现状等方面进行了讨论。

关键词：磁共振成像磁共振血管造影术磁力学肝铁化合物造影剂

作为应用最广的顺磁共振（MR）对比剂，二乙二胺五醋酸钆（Gadolinium diethylene-triamine pentaacetic acid,Gd-DTPA）有效地提高了磁共振血管成像（MRI）的诊断水平。近年来，随着磁共振血管成像（Magnetic resonance Angiography,MRA）的出现和迅速发展，Gd-DTPA又成为增强磁共振血管成像的主要对比剂。但Gd-DTPA有不少缺点，如：分布无特异性、入血后迅速进入细胞间隙、很快经肾脏排泄等，往往不能使MR图像对比明显改善，同时也要求设备要能够快速扫描；其价格昂贵。因此，人们将目光转向组织特异性MR对比剂，并开发出了一类具有组织特异性高，更安全的MR对比剂——超顺磁性氧化铁（superparamgnetic iron oxide.SPIO）。

一、研究现状

（一）超顺磁性氧化铁的一般理化性质常见的超顺磁性氧化剂多为葡聚糖包裹氧化铁颗粒核心而得，直径从十几到几千nm不等。颗粒大小的不同将影响它们摄入机制和磁化特性。

自80年代后期以来，国内外超顺磁性氧化铁进行了广泛的动物实验及Ⅰ～Ⅲ期临床试验，所用制剂各不相同，目前多根据其颗粒大小分为两大类^[1，2]：

1. 超顺磁性氧化颗粒(SPIOs):一般直径30～1 000nm。临床应用最多的是Ad-vanced magnetics 公司的AMI-25（Ferumoxides）,其平均直径80nm，核心氧化铁晶体的直径为20nm。AMI-25是SPIOs的原型，在美国、欧洲及日本均已完成Ⅲ期临床试验，并有商品出售。另一种常见制剂是Schering公司的SHU555A（ resovist ），已进入到Ⅲ期临床试验阶段，平均直径60nm。此外，还有MSM（Nycomed公司），NSR0430（Nycomed公司）等，但仍处于动物实验阶段。

2.超小型超顺磁性氧化铁颗粒(Ultrasmall superparamagnetic iron oxides,USPIOs)：最大直径小于30nm。目前见Ad-vanced magnetics公司的AMI-227（Ferumoxtran）和Nyconed公司的FeO-BPA两种制剂，前者平均直径20nm，核心直径4～6nm，正处于Ⅲ期临床试验阶段，后者新近推出，颗粒更小，还外在动物实验阶段。

（二）超顺磁性氧化铁的摄入机制 超顺磁性氧化铁是一种网状内皮系统对比剂，可用于肝、脾、淋巴结、骨髓等富含网状皮状内皮细胞的组织和器官的增强。超顺磁性氧化铁颗粒入血后与血浆蛋白结合，并在调理素作用被网状内皮系统识别并摄入。吞噬细胞吞噬超顺磁性氧化铁颗粒后使相区域信号减低，而肿瘤组织因不含正常的吞噬细胞而保持信号不变。超顺磁性氧化铁的颗粒大小对于网状内皮系统吞噬能力影响颇大，一般直径较大的SPIOs主要为肝、脾的网状内皮系统所摄入，而USPIOs由于颗粒小，在淋巴结骨髓的蓄积多于肝脾。

AWI-25的血循环半衷期短于10min，肝脾是其主要集聚部位。静注后数分钟内，就约有83%分布于肝脏，6%～10%分布于脾。静注后2小时，肝脏含量达最高值约89%^[1，3]。USPIOs因其较小的颗粒和浓厚的包裹层，与血浆蛋白和调理素的作用减弱，影响了吞噬细胞对其的摄入，血循环半衷期长达100min以上。由于与SPIOs摄入的机制不同，USPIOs在血管中停留较长时间使得其可以通过毛细血管，更广泛地分布于组织中，并可通过淋巴管，输送到淋巴结。

（三）超顺磁性氧化铁的磁化特性及与成像的关系 传统的顺磁性MR对比剂，如Gd-DTPA，由于钆元素外层轨道上具有不成对电子而出现极性，称为“分子磁矩”可使局部磁场波动增强，促使氢质子弛豫回快，从而缩短了组织的弛豫时间。Gd-DTPA对组织弛豫时间影响具有“双相效应”，即在低浓度时，主要缩短纵向弛豫时间（T₁），而随着浓度的增加，横向弛豫时间（T₂）也越来越短，抵消了T₁缩短引起的组织信号增高，不利于MR图像中一些信号的解释。

超顺磁性氧化铁由于其特殊的化学结构，在较弱的外磁场中就可产生巨大的磁性，而外磁场撤消后无剩余磁，具有这种性质的物质称为超顺磁性物质。超顺磁性氧化铁颗粒分布于组织后，扰乱了周围磁场，引起质子去相位，从而缩短了组织的T₂和/或T₁值，使组织信号降低（阴性增强）或增高（阳性增强）。

T₂弛豫率（1/T₂，R₂）/T₁弛豫率（1/T₁，R₁）值已被广泛用来评价超顺磁性氧化铁对组织信号强度的影响^[1]：比值越高，T₂效应（信号降低）就越强。SPIOs颗粒越大，主要促进组织的T₂弛豫，而对T₁弛豫影响甚小，故R₂较大，R₁较小。几种常见的SPIOs的R₂和R₁值分别为：AMI-25，160mmol/L.s^-1和40mmol/L.s^-1；SHU555A,164mmol/L.s^-1和24mmol/L.s^-1；NSR0430,230mmol/L.s^-1和35mmol/L,s^-1。SPIOs的R_2/R₁值高（约4～8），从而有效地缩短了组织的T₂值，使组织信号降低，在T₂WI上尤为明显，但对T₁值影响甚小。USPIOs由于颗粒小，血中半衷期长，诱导了显著的T₁值缩短效应，在缩短T₂值的同时引起了明显的T₁值缩短，R₂/R₁值较小（约等于2），如AMI-227的R₂和R₁的值分别为53mmol/L.s^-1和24mmol/L.s^-1,从而使T₁WI上组织的信号增高，同时T₂WI上的组织信号降低^[4]。

（四）超顺磁性氧化铁的毒副作用 人体内铁的总量如果超过15g，人体就会出现亚急性和慢性中毒反应—血色素沉着症。正常人肝内铁含量为200μg/g肝组织，而当超过4000μg/g肝组织后，就会发展成为肝硬化和肝细胞癌。从目前临床应用来看，AMI-25的剂量小于20μmolFe/Kg就可以满足诊断需要。这样，70Kg体重的成年人只需要接受约80mg fe,远远低于引起肝中毒反应的阈值^[3]。Weissleder等^[3]通过小鼠模型研究了AMI-25的毒理学。最大剂量用到3000μmolFe/kg时，亦没有引起明显的急性中毒反应，从而提示MAI-25的半数致死量（LD₅₀）必定超过这一剂量。

自1988年Stark^[5]开始了对AMI-25进行了广泛的临床研究，常用剂量10～15μmolFe/Kg，结果轻度副作用最多见，发生率为10%～15%，包括潮红、皮疹、呼吸困难和腰痛（最常见，3%～4%）等，均能自行恢复，无须治疗；低血压等中度中毒反应则相当少见^[11]。

为了在克服AMI-25在临床应用中引起的剂量信赖性心血管副反应，SHU555A作为一种低剂量SPIOs出现了。Ⅱ期临床试验表明^[6]，由于其较高的浓度，一般剂量8μmolFe/Kg已足以满足诊断需要：在注药过程中及注药后，未引起病人任何疼痛及不适，也没有发现明显的心血管改变。

AMI-227开发较晚，报道较少，未见严重副反应的发生。Bellin等^[7]报道副反应的发生率为20%，但均较轻微，并可在25min内恢复。反应包括：心动过速、心率不齐、热感、腰腹痛、头痛、脸红、低血压等，血液学及临床生物学指标未见具有临床意义的改变。

所以，可以说SPIOs和USPIOs是两类安全、可靠的对比剂，当使用一般临床常用剂量，缓慢注射时，副反应几可忽略不计。

二、在肝脏增强磁共振成像中的临床应用

（一）肝肿瘤在检出和鉴别诊断 1988年Stark等^[5]首次在0.6T场强下对15例肝转移瘤使用AMI-25进行增强扫描,与增强前的MR图像相比,病灶检出数量多增加了16倍,检出最小直径未增强的1.5cm降到了0.3cm,有关超顺磁性氧化铁在肝肿瘤检出有效性方面的临床研究发现,SPIOs明显提高了肿瘤与正常肝组织的对比度噪声比(CNR),提高了两者间的对比,在不同场强的MR机均能检出比增强前更多的病灶^[1]。

超顺磁性氧化铁分布于含有大量吞噬细胞的正常肝组织，使其于T₂WI信号减弱，而肝转移瘤和原发性肝细胞癌等肝恶性肿瘤都缺乏吞噬细胞，信号不降低，表现为相对高信号区，从而增加了肿瘤与肝组织之间的对比。80%的肝转移瘤在T₁WI还可表现为环形的信号升高，有助于肝转移瘤的定性和鉴别^[8]。据报道^[9]，肝恶性肿瘤的检出率一般在80％以上，肝转移瘤具有特征性表现，梯度回波（GRE）序列T₁WI检出特异度可高达99%。

肿良性肿瘤由于含吞噬细胞（局灶性结节增生、肿细胞腺瘤）或富含血池（血管瘤），引起的T₂WI肿瘤信号降低，从而可与恶性肿瘤鉴别^[1，10]，但与高分化肝细胞瘤（含有吞噬细胞）鉴别困难。同时，胆良性肿瘤的信号降低弱于正常肝组织，又具有一些特征性表现，其检出率并没有受到影响，仍可达90%以上。局灶性结节增生（FNH）在T₂WI表现为稍高信<