关键词： 左氧氟沙星；结核；药效学；药代动力学

摘要：目的以氧氟沙星(OFLX)为对照，通过药效学、药代动力学、临床试验三方面评价左氧氟沙星(LVLX)的抗结核作用。方法采用二倍稀释法测定最低抑菌浓度和最低杀菌浓度，以半数动物存活时间为指标比较药物对实验性结核病的疗效。高效液相色谱法测定健康志愿者口服300 mg LVLX或600 mg OFLX的血药浓度，求两药各药代动力学参数并进行t检验。将138例初、复治菌阳肺结核患者随机分入LVLX治疗组或OFLX对照组按各自化疗方案进行治疗。结果LVLX对结核分支杆菌的MIC和MBC均是OFLX的 1/2； LVLX对小鼠实验性结核病呈显著或非常显著性疗效，优于同剂量OFLX。LVLX和OFLX的药时曲线均符合一室模型，二者的Tmax、T_1/2及LVLX的Cmax与OFLX的1/2Cmax，LVLX的AUC与OFLX的 1/2AUC均无统计学差异。肺结核患者治满疗程时痰菌阴转率初治治疗组、对照组分别为97%、97%，复治治疗组、对照组分别为 82%、84%，X线病灶有效率依次为97%、94%、88%、88%，初治治疗组与对照组、复治治疗组与对照组相互比较均无显著性差异。未见严重不良反应。结论LVLX在体外、内均呈较强的抗结核活性，是OFLX活性的2倍。LVLX和OFLX具有相似的良好的药代动力学特征。LVLX按OFLX一半的每日剂量治疗肺结核可取得同样的良好疗效，且不良反应发生率低。证明LVLX是一个新的有效的、安全的抗结核药物。

Antituberculosis effect of levofloxacin

LU Yu

(Beijing Institute of Tuberculosis and Thoracic Tumor, Beijing 101149, China)

ZHU Lizhen

(Beijing Institute of Tuberculosis and Thoracic Tumor, Beijing 101149, China)

DUAN Lianshan

(Beijing Institute of Tuberculosis and Thoracic Tumor, Beijing 101149, China)

Abstract：ObjectiveAssess the activities of levofloxacin （LVLX） against Mycobacterium tuberculosis both in vitro and in vivo, the pharmacokinetics of LVLX and the effectiveness and safety of it in the treatment of pulmonary tuberculosis, with ofloxacin（OFLX）as control.MethodsThe MIC and MBC of LVLX were determined by the tube doubling dilution method, and the effectiveness of the drugs were assessed by half survival time of the mice. The concentrations of LVLX and OFLX in serum were measured by HPLC. The pharmacokinetic parameters obtained were calculated. 138 newly diagnosed and retreatment pulmonary tuberculosis patients were randomly allocated to receive four chemotherapy regimens.ResultsThe MIC and MBC of LVLX against Mycobacterium tuberculosis were 2 dilutions lower than that of OFLX, in a murine tuberculosis model, the antimycobacterial activity of LVLX was significant and superior to OFLX with the same dose. The concentration-time curves of LVLX and OFLX were conformed to an one-compartment model. There was no significant difference between the two formulations in the Tmax, T_1/2 and 1/2 Cmax, 1/2 AUC of OFLX and LVLX. The sputum conversion rates at the end of treatments of groups Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ were 97%, 97%, 82% and 84% respectively. X-ray resolution rates were 97%, 94%, 88% and 88% respectively. The side effects of four groups were rather low.ConclusionsLVLX displays powerful activities against Mycobacterium tuberculosis both in vitro and in vivo, which is two times that of OFLX.LVLX and OFLX have the same good pharmacokinetic characteristics . LVLX at the dose of 300 mg/d shows the same effectiveness and fewer adverse drug reactions in comparison with OFLX at the dose of 600 mg/d in the treatment of pulmonary tuberculosis. So LVLX is a new effective and safe antituberculosis drug.

Key words：Levofloxacin；Tuberculosis；Pharmacodynamics；Pharmacokinetics▲

鉴于结核病全球范围内回潮趋势及我国结核病疫情仍严重的现况，不断开发和应用有效的抗结核新药是结核病防治工作中的重要措施之一。左氧氟沙星(levofloxacin,LVLX,V)是日本第一制药株式会社1986年开发研制的氟喹诺酮类药物，是氧氟沙星(ofloxacin,OFLX,O)的L型光学异构体。关于OFLX抗结核作用的报道已较多^［1-3］ ，其联合其他抗结核药物用于肺结核治疗可获得良好疗效也已被临床证实^［4,5］。我们以OFLX为对照，通过药效学、药代动力学、临床试验三方面评价LVLX的抗结核作用，以期为其临床应用提供依据。

材料与方法

一、药效学实验

1.最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)测定：采用试管二倍稀释法测定LVLX（日本第一制药株式会社产）、OFLX（北京双鹤药业有限公司产品）在改良苏通半流体、5%血清改良苏通半流体和改良罗氏鸡卵固体培养基对结核分支杆菌H₃₇R_V、牛型结核分支杆菌Ravenel和草分支杆菌phlei的MIC及它们在半流体培养基中对H₃₇R_V、Ravenel的MBC。

2.对小鼠实验性结核的治疗：将昆明种小鼠随机分组，每组20只。每只小鼠尾静脉内注射5 mg/ml的H₃₇R_V菌悬液0.2 ml。感染后第二天始每天灌胃给药1次，及时记录动物死亡数，给药至空白对照组死亡半数为止。求各组半数动物存活时间（ST₅₀）和8周的存活率，用NDST程序统计处理。

二、药代动力学实验

采用日立L-6200系列高效液相色谱仪测定10名健康男性受试者单次口服LVLX 300 mg或OFLX 600 mg后0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、9.0、14.0、24.0 h的血浆药物浓度（间隔1周交叉服药），用3P97程序处理血药浓度数据,求算各药代动力学参数,并对两药各参数进行配对t检验。

三、临床试验

1.病例选择：经细菌学确诊痰镜检抗酸菌阳性及胸片证实肺内有活动性病变的初复治浸润型肺结核患者。初治: 未曾用过抗结核药物或用药不足1个月者；复治: 初治失败或完成正规化疗后,应用利福平(R)、乙胺丁醇(E，EMB)未超过6个月,吡嗪酰胺(Z，PZA)未超过3个月,未用过喹诺酮药物复发者。年龄15～70岁,体重40 kg以上,非孕妇,无重要心、肝、肾疾病,无其他重要合并症。

2.研究方法：采用单盲、开放平行试验,依随机表分配治疗组、对照组。(1)治疗方案：① 治疗组：初治：2HL₂V/4H L₂ （Ⅰ）；复治：3HL₂Z(Th)EV/4HL₂E （Ⅲ）。②对照组：初治：2HL₂O/4HL₂（Ⅱ）；复治：3HL₂Z(Th)EO/4HL₂E （Ⅳ）。(2)选用药物： 采用日本第一制药株式会社生产的LVLX;北京双鹤制药有限公司生产的OFLX；上海五洲药厂生产的Z和异烟肼(H，INH)；无锡市第一制药厂生产的利福喷丁(L)；广东华南药厂生产的E；上海久福药厂生产的1321 Th。(3)药物剂量和用法：①剂量：每日用药法：LVLX 0.3 g/d,OFLX 0.6 g/d,INH 0.3 g/d,PZA 1.5 g/d,1321Th 0.6 g/d,EMB体重≤50 kg者0.75 g/d,体重＞50 kg者1 g/d。间歇用药法：每周2次，体重≤50 kg者0.45 g/次,体重＞50 kg者0.6g/次。②用法：各药均早餐后顿服，限于耐受程度，Z可2～3次/d。

3.观察项目：(1) 治疗前及治疗中每月痰镜检查抗酸菌和结核分支杆菌培养及H、R、L、E药敏试验。(2)治疗前、治疗2个月和疗程结束时摄胸片,以断层片证实空洞是否存在。(3) 每月复查血、尿和肝肾功能。(4)随机选取治疗组、对照组各8例患者,于服药的第31、32、33天晨服药前及服药后2小时（峰浓度时间）各采静脉血3 ml用高效液相色谱(HPLC)法测定LVLX、OFLX的血药浓度，作稳态浓度监测。并按下列公式计算波动系数(FI）：FI=2(Cmax-Cmin)/（Cmax+Cmin)(Cmax：峰浓度，Cmin：谷浓度)。(5) 详细进行治疗前后临床症状观察，及时记录药物毒副反应情况及处理。

4．入选病例概况：按照选例标准，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组各入选40、36、35、33例，总计144例，因各原因退组6例。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组完成疗程分别为37、35、34、32例。Ⅰ、Ⅱ组，Ⅲ、Ⅳ组在性别、年龄、病变范围和有空洞的例数上的分布大致相同，具有可比性。治疗前药敏试验111例：敏感病例Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组分别为23、22、14、14例，共计73例；耐药病例分别为6、3、16、13例，共计38例。未做药敏试验各组依次为8、10、4、5例，共计27例。

结果

一、药效学实验

1.MIC测定结果：LVLX在三种培养基中对三种分支杆菌的MIC数值为OFLX的1/2，其抑菌活性是OFLX的2倍，而OFLX在试管内抗菌活性强于EMB。LVLX对H₃₇R_V的MIC数据列于表1。

表1LVLX对H₃₇R_V的MIC(μg/ml)