在众多疗效确切的抗结核药物相继问世，临床药理学、细菌学等结核病基础学科发展的基础上，以化疗为主的结核病治疗学取得了巨大的成就和举世瞩目的流行病学效应。

本世纪70～80年代初，结核病的发病、患病曾降低到较低水平，但不幸的是，80年代中期因种种原因,导致结核病疫情迅猛回升，其中危害性最大、预后最差的两种情况是HIV/AIDS与结核分支杆菌双重感染的增加，引发了结核病较高的死亡率；耐药和耐多药结核病（MDR-TB）的传播，特别是在AIDS患者中暴发流行，给结核病防治带来灾难性挑战。MDR-TB不仅医疗费用惊人，而且难以治愈，呈现高死亡和对健康人群威胁大的特征。

抗结核药物的耐药性以往曾有原发耐药、继发（获得性）耐药、天然耐药、交叉耐药之分，当前，为便于治疗和结核病防治工作的需要，又增加初始耐药(即原发耐药和不能肯定的获得性耐药总称)和耐多药(即对2种以上，至少包括对H、R的药物产生耐药)的概念。各种不同的耐药其定义和含义均不相同,如获得性耐药反映既往治疗不当，意味着方案不合理或管理不当，耐多药往往发生在经标准短化方案和复治方案反复治疗而失败的患者中，是复治难治结核病的根源。

以下对耐药结核病治疗的有关问题，予以讨论：

一、耐药结核病产生的原因

1.化疗方案不合理:仍是造成耐药结核病产生的最重要和最直接的原因，它的不合理性表现在：（1)药物联合不合理、不恰当：往往是医源性原因所致，如在不了解患者药物敏感情况或未深入了解以往用药历史情况下，盲目设计了治疗方案，如：对新涂阳耐异烟肼（H）者强化期仅用2药；对失败患者仅增加一种新药。这些情况易于造成形式上联合用药而实际上单药应用的弊病。（2）各种原因如专业知识不足，患者未按医嘱规定剂量服药等所致的药物剂量不足。（3）疗程不足。（4）对治疗失败和复发病例，未能深入分析失败、复发原因和给予正确处理。

2.对结核患者的治疗缺乏管理或管理不善。整个治疗中，特别在强化期缺乏直接督导下的短程化疗(DOTS)是造成不规则用药和不能完成疗程的重要原因。

3.药物供应不足，质量不佳:包括药物种类不全，药物生物利用度不合格，影响治疗结果。

4.治疗中患者经济困难，也是造成间断不规则用药的不可回避的原因。

二、耐药结核病的治疗

1.治疗原则：（1）制定合理化疗方案：应以药敏试验结果为指导，选择含3种敏感药物以上的药物组成新方案；未获药敏试验前或无药敏条件下需根据用药历史和本地区耐药情况选择可能敏感药组成新方案；对耐一线药或耐多药的患者，采用未曾用过的二线药和可能敏感药。（2）注意处理药物毒副反应。（3）对有手术条件者，采用手术切除耐多药结核病灶，可提高治愈率。（4）MDR-TB的化疗，必需在完全督导下进行。（5）对长期采用合理化疗方案治疗而疗效不佳时，可考虑以下措施：开展血药浓度监测，及时调整用药剂量，提高疗效；加用免疫调节剂，增加抵抗力。

2.抗结核药物的选择：MDR-TB治疗最关键的一环是合理选择用药和制定方案。为了提高对MDR-TB治疗效果，在治疗方案中要选用敏感药、新药；增加高水平杀菌药和灭菌药的数量，以便治疗质量得以提高。

治疗MDR-TB药物选择原则：（1）应以药物杀菌活性大小为标准，依照药物的杀菌活性和交叉耐药情况选择用药。抗结核药物分为3种：杀菌活性较强的药物，如：氨基糖甙类（链霉素，SM、S；卡那霉素，KM；阿米卡星，AK；卷曲霉素，CPM），硫胺类（乙硫异烟胺，1314TH；丙硫异烟胺，1321TH）和酸性环境发挥作用的吡嗪酰胺（PZA，Z）。杀菌活性略低的药物：氟喹诺酮类（氧氟沙星，OFLX，O；环丙沙星，CPLX）。在给与常用剂量时起抑菌作用药物：乙胺丁醇（EMB，E）、环丝氨酸（CS）、对氨基水杨酸钠（PAS）。（2）选择的药物在可耐受剂量的范围内，临床应用尚需注意以下问题：患者接受能力(每次注射药物量，口服片剂大小，注射疼痛程度，味道能否适应)；耐受性；潜在毒性。

当前WHO仍将抗结核药物分为主要抗结核药物和次要抗结核药物(一线药、二线药)，治疗MDR-TB的药物选择包括：基本药物：SM、PZA、EMB。二线药物：氨基糖甙类(KM、AK、CPM)、硫胺类（1314TH，1321 TH）、氟喹诺酮类（OFLX、CPLX ）、CS、特立齐酮（terizidone，T）、PAS、利福霉素类(利福喷丁，RFT；利福布丁，RBT)、氯苯吩嗪（clofazimine）、奥格门汀（augmentin）等。选择应用时尚需注意药物之间的交叉耐药性，如：硫胺类之间、1321TH与TB1间、氨基糖苷类间、利福霉素类间、氟喹诺酮类间、环丝氨酸和特立齐酮间均为相互交叉耐药。

3.治疗方案：（1）耐1～2种药(不耐R者)：采用含新药或含3种敏感药组成的方案，疗程强化期3个月，巩固期6～9月：耐H者：2REZ/7RE，2RES/10RE；耐H、S或耐TB1：2HRZES/1HRZE/6RE；耐H、E或S：3RTH(O)ZS(KM/AK/CPM)/6RTH(O)(耐S用KM、AK替代，耐S、KM用CPM替代，耐E用O替代)。（2）耐2种药以上(耐R者)：WHO建议采用“三线方案”，即含3种新药或含3种敏感药的5种药组成，强化期至少3个月或直至菌阴，总疗程24月：未获药敏试验结果前：3THS(KM/AK/CPM)ZO/18THO；耐H、R：3THOEZAK(S/KM/CPM)/18THOE(P)；耐H、R、E、S或不耐S：3THOCS(P)ZS(KM/AK/CPM)/18THOCS(P)。

三、防止耐药结核病产生的措施

为杜绝耐药结核病的发生，从治疗角度需采取以下措施:

1.对新发结核病患者，采用HRZ为核心方案，在原发耐药高地区加用S，即4种药的短化方案，以避免耐药发生：(1)尽量采用固定剂量复合剂，增加依从性，便于推行DOTS；(2)也可用板式药；(3)对MDR-TB患者密切接触者，有感染耐药菌(特别是耐H)可能性，应按耐H方案治疗。

2.对完成初治第1次复发者，应根据药敏试验结果或用药史，选择含3种以上敏感药组成新方案。

3.对失败病例予以正确处理。

4.督导治疗：是提高治疗成功，避免获得性耐药发生的核心措施，故DOTs要贯彻全疗程，特别是强化期。在推行DOTs有困难地区，亦可考虑强化期全程督导巩固期全程管理(定期取药，督导)相结合进行。

收稿日期：1999-08-27