近代认为支气管哮喘是一种特殊的气道炎症，主要表现为气道高反应与变异性较大的可逆性气流阻塞，据此已将哮喘划出慢性阻塞性肺疾病(COPD)的范畴，通常认为后者有不可逆气道损伤和持久的肺功能损害。但亦有大量的临床资料显示，二者病理生理改变和临床表现有诸多相似或重叠，COPD气流阻塞可能有部分可逆，而相当多的哮喘患者，即使用正规的支气管扩张剂或糖皮质激素治疗，亦表现程度不同的不可逆气流阻塞。

哮喘气流不可逆阻塞导致临床表现的复杂多样，增加治疗的难度，并影响疾病的转归。目前认为，此种改变的主要成因在于气道的持续性损伤和结构异常，即所谓气道重构(airway remodeling)。从病理生理角度而言，重构是机体对损伤性刺激的一种修复反应，但修复后的组织结构和功能均与正常组织不同，如慢性心功能不全时的心肌重构和COPD的气道与肺血管重构。目前资料显示，哮喘的气道重构具有重要的病理生理学意义，现将有关研究进展综述如下。

一、气道重构的形态学研究

哮喘时气道重构的主要病理学改变为气道壁的增厚。Bousquet等^［1］以支气管上皮下基底到网状板层结构外缘的距离作为气道壁厚度的标准，测定哮喘患者与正常对照者的支气管镜检粘膜活检标本，发现此厚度在哮喘患者为(12.4±3.3) mm，正常对照者为(4.4±0.5) mm，且哮喘患者临床积分愈高，基础一秒钟用力呼气容积(FEV₁)愈低，气道壁增厚愈明显。Bachman等^［2］比较了气道壁增厚的程度，发现致死性哮喘(尸检)＞非致死性＞COPD＞正常对照者。气道壁增厚可累及全部支气管树，但主要发生于膜性和小的软管性气道(中央气道)，与COPD主要累及周围气道不同^［3］。气道壁的各个组份均有异常改变，如粘膜上皮脱落及平滑肌收缩时粘膜的“折叠”，粘膜下胶原沉积所致基质成分增加，平滑肌肥大与增生，外膜新血管形成与局部血容量增加，粘液腺肥大及粘液分泌细胞增生等。凡此均造成气道壁面积(wall area)普遍增大^［4］。

环绕或位于平滑肌内侧的胶原沉积可使平滑肌收缩时发生更为严重的气道狭窄，而基质中弹力蛋白降解可削弱气道壁对平滑肌收缩的抗力^［5］。非哮喘患者及正常人因年龄等因素其气道外径、腔截面积、平滑肌长度等差异很大，但气道内径和壁面积维持相对恒定。而在哮喘患者，气道壁面积明显增加、气道内径缩小^［6］。

1.细胞外基质(EM)：哮喘气道重构最重要的组织学改变，表现为EM，特别是基底膜增厚与透明样变。基底膜虽仍保持完整，但其宽度和密度增加。电镜发现其致密层结构正常，但网状结构显著增加。用各种抗胶原抗体作免疫组化研究证实，网状结构的增厚来源于胶原Ⅲ、Ⅴ以及少量的胶原Ⅰ和纤维连结蛋白(Fn)，而层粘连蛋白(laminin)和胶原Ⅳ含量正常^［7］。

研究表明，气道慢性炎症可激活某些细胞，使其释放生长因子及其他致纤维化因子，诱导成纤维细胞转化为成肌纤维细胞，使细胞增殖加速并合成、分泌细胞外基质成分，特别是胶原纤维，此种改变是EM增厚的主要原因^［8-10］。

2.平滑肌：多方面研究发现，哮喘气道平滑肌增生。Wiggs等^［11］观察到哮喘气道平滑肌较COPD及正常对照者增厚2～3倍。大小气道的平滑肌截面积均增加。最近用三维重建技术揭示平滑肌在大气道的主要表现为增生，而在小气道主要为肥厚^［12］。平滑肌截面积增加除使气道壁面积增加外，亦与支气管高反应性有密切关系。

3.血管容量：哮喘时气道的上皮下及外膜血管增生，血容量增加。Wiggs等^［11］测得在正常气道，血管容量轻度增加(血管扩张)时，气道腔径只下降0.3%，阻力增加1.2%。血管容量增加1倍时，气道阻力也只增加2.4%。但如伴随有平滑肌收缩变短(30%)，则同等的血管容量增加可使气道阻力分别增加47%和116%，显然，二者对气道壁增厚和气道高反应性有协同/累加效应。

以上病理学发现来源于严重哮喘患者的尸检标本、哮喘患者因其他原因切除肺叶标本、纤维支气管镜(纤支镜)活检标本以及动物实验。

此外，X线胸片亦能反映气道壁增厚，而高分辨率CT(HRCT)更为敏感。有报道HRCT测出90%的哮喘患者有气道壁增厚^［13］。Paganin等^［14］报道HRCT肺扫描显示72%的哮喘患者有异常发现，包括粘液嵌塞、小叶萎陷、支气管扩张、支气管壁增厚、腺泡型肺不张。用甲基泼尼松治疗2周后粘液嵌塞、小叶萎陷等消失，而气道壁增厚仍存在。但亦有报道用HRCT测定中间支气管壁厚度和外径，在有无气流阻塞的哮喘患者之间，以及与正常人比较差异均无显著性，提示HRCT作为定量分析手段尚嫌不够敏感^［15］。

二、气道重构与肺功能损害

综合近年研究资料归纳如下：

1.哮喘与其他因素(吸烟、慢支炎等)合并存在，单独即可造成慢性持久的阻塞性损害，表现为FEV₁、峰流速(PEF)、用力呼气中期流速(₂₅%～₇₅%)不可逆降低，而气道重构是引起此种改变的主要原因。

2.哮喘患者与相同年龄、性别的非哮喘对照者比较，其FEV₁随年龄增长下降速率更快。Schachter等^［16］测定成年男性哮喘患者FEV₁年平均下降24 ml，而非哮喘男性下降6.3 ml。FEV₁降低越严重，下降的速率越快，谓之“奔马效应”。

哥本哈根市心脏研究中心在一项大规模(10 952例)流行病学调查中发现：在5年的观察期中，FEV₁降低速率增加仅见于初次诊断的哮喘患者，而在慢性哮喘患者，FEV₁年均下降值与其他人群基本一致，提示严重的气道重构和阻塞在疾病的早期阶段即已发生。与美、澳学者的结果不同，在于此项研究发现若FEV₁已重度降低，则治疗后几乎无逆转，但尔后维持稳定或缓慢下降^［17］。

3.部分慢性哮喘患者虽已接受积极的治疗，如长疗程、大剂量使用口服或局部吸入糖皮质激素，气流阻塞仍持续进展。分析其失败原因与未在疾病初发时，即在明显气道炎症和损伤阶段及早治疗有关^［18］。个别情况亦与持续接触过敏原如职业性接触与饲养宠物等有关^［2］。

三、气道重构与气道高反应性(BHR)

气道重构与BHR直接相关，此时气道壁的厚度与气道开始收缩的阈值呈反比关系，轻微的刺激即可引起明显的收缩反应，而轻度的支气管收缩亦引起气道阻力的明显增加^［7］。气道平滑肌增生，使支气管对刺激的收缩反应更强烈。此外，EM增厚及弹力蛋白降解可造成肌肉收缩力与环绕气道的肺实质的弹性回缩力的不相称，从而扩大肌肉收缩效应。

气道壁增厚时，导致气道阻塞所需的肌肉收缩力较小^［4］。另一方面，单纯气道壁的增厚只引起气道基础阻力轻度增加，但若伴平滑肌轻微收缩，则可使气道壁厚度大为增加及阻力升高^［19］。因此，气道壁增厚与平滑肌增生在促使BHR中有同样重要的作用，且有协同效应。

四、气道重构的调控机制

间质性肺疾病所致肺纤维化的典型病理特征为EM组份增加，与哮喘时重构改变类似。已经证实，多种细胞生长因子在间质纤维化中起调控作用，包括转化生长因子(TGF-β)、血小板衍化生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素4(IL-4)、胰岛素样生长因子(IGF-1)或称肺泡巨噬细胞衍化生长因子(AMDGF)以及碱性成纤维细胞生长因子、内皮素(ET)、类胰蛋白酶等。此类因子或刺激成纤维细胞和平滑肌细胞增殖，或诱导其合成、分泌EM组份。在哮喘患者中，PDGF、PDGF受体β水平、巨噬细胞中AMDGF受体mRNA表达均与正常对照者差异无显著性，提示这类生长因子及受体在哮喘气道重构中不起重要作用^［7］。该发现与哮喘气道炎症的特殊性质是吻合的，因为在哮喘气道主要为嗜酸细胞(EOS)浸润，AM及其他细胞增加很少或不增加。

已有较多的资料显示，TGF-β可能是哮喘气道重构的主要调控因子，哮喘患者支气管肺泡灌洗液中基础TGF-β水平增高，在抗原激发部位尤为明显^［20］。哮喘气道增厚的程度，上皮下成纤维细胞的数量与TGF-β水平有平行关系而与EGF水平无关^{［7，21，22］}，TGF-β₁ mRNA主要来自EOS^［23］。

另一项研究采用原位杂交技术检测粘膜活检标本，揭示哮喘患者粘膜中有丰富的金属蛋白酶(MMP-9)mRNA阳性细胞，而在正常人只有零星分布。免疫组化及免疫电镜证实，mRNA阳性细胞绝大部分为EOS，该酶分布于EOS核周围，而不在颗粒当中。局部MMP-9水平与EOS数量呈正相关关系，其抑制物TIMP-1表达的程度远不及MMM-9，提示MMP-9与其抑制物活性失调与EM组份的降解和重构有关^{［24，25］}。

此类研究亦反映出嗜酸细胞性炎症不仅在肺损伤，亦在气道重构过程中起重要作用。血管紧张素Ⅱ可诱导体外培养的气道平滑肌细胞表达生长因子基因egr-1，c-fos，c-jun，其DNA和蛋白质合<