肺癌在上一世纪在世界各地都是罕见疾病，远远不在常见肿瘤之列。但从本世纪初特别是本世纪中期以后，发病率在多数国家明显上升而且仍在不断增高，在欧美发达国家不论男女均已占常见肿瘤的首位。 在我国沿海城市肺癌在男性中已占首位，在女性中居第二或第三位^［1］。在下一世纪肺癌能否被克服?还是继续猖獗威胁人民的健康?这是我们医务工作者面临的严峻考验。

我只是从不满足现状的态度试图对肺癌防治研究的进展提出一些看法，抛砖引玉使得我们的研究更加深入和富有新意。希望能导致一些同行通过研究得出某些新的成果。

一、病因研究

目前最突出的问题是什么原因使得肺癌如此高发？年已83岁的流行病学家理查德多尔最近回忆在1948年参与研究肺癌病因时曾认为汽车的增加和肺癌相关，但后来发现英国农村和城市居民肺癌发病率同样高，从而发现吸烟是主要原因。但是后来的调查表明从来不吸烟的人群中，也有很多发生肺癌。在很多地区包括我国肺癌发生的城乡差别很大，所以又认为和大气污染以及营养状况有关。上海的调查表明妇女的肺腺癌和室内烹调的油烟有一定关系。但是我国南方地区的烹调习惯是否已经很久?为何近年来才如此高发?一定还有其他重要原因有待研究。

通过高发区的研究有的病因比较单纯，如云南宣威的女性肺腺癌主要是由于小环境的污染；而个旧的肺癌则主要是由于砷、氡子体和吸烟等复合因素。支气管和肺是一开放的器官，很多致癌物质容易达到。目前证明可以导致肺癌的化学、物理性因素很多。但尚未发现可能的生物性因素。值得注意的是可能的内因，包括营养不良、免疫低下、抑癌基因的变异、遗传缺陷和内分泌失调等等。我们十分迫切想知道究竟哪些因素损伤了病人的抗癌基因? 这些基因如何相互作用的?

二、基因研究

目前医学和其他生物科学研究最热门也是最令人鼓舞的课题是基因研究。一般认为癌变的基础是基因的异常改变^［2］。近几年来，我国肺癌基因研究方兴未艾^［3］。迄今，经证明和肺癌有关的癌基因很多，包括导致点突变的ras,放大基因的myc家族，c-erbB, 机制不明的bcl-2,Kit以及由野生型变异的抗癌基因p53、p16、RB等。有关这些基因在肺癌发生发展不同阶段中的作用显示20%～30%有ras的表达,p53基因异常超过75%,c-myc的过度表达超过60%,3p和非整倍体表达均在90%～95%,端粒酶的表达也在80%以上。参考不同基因在其他常见肿瘤如大肠癌和食管癌的可能作用来看，很可能在癌变前即有了抗癌基因的变异^［4］。结合中医对肺癌的认识在发病的初期即有“正虚”的表现。而从免疫和抗癌基因出发认识正虚对我们来说具有很大的现实意义。我们希望不久可以阐明各种基因在肺癌发生各阶段的作用和地位，从而为预防包括基因预防提供可靠的基础。

主要问题是抗癌基因如何发生变异?纠正基因的变异可否在临床上预防或治疗肿瘤? 这方面的研究还处于萌芽阶段，但已经可以看出一定苗头。

三、早期诊断

肺癌目前总的预后不佳，和不能早期诊断相关。在肺癌的高发区我们知道从接触致癌因素到发生临床癌需要30年左右，个别病人从痰中查到癌细胞的隐性癌到临床定位可以长到7年。当然这是鳞状细胞癌的例子，但可以知道从和致癌因素接触到发病需要很多年。这无疑为预防和早期治疗提供依据，问题是如何在这漫长的过程中识别出来，而不是等到晚期。因之，早期诊断包括癌前病变确定和处理是当前重要的研究课题之一。

肺是一个开放的器官可以通过支气管分泌物中的细胞和其他具有诊断意义的标记物的动态观察来识别细微的变化。同时X线影像和其他检查方法都可清楚地显示肺和支气管的轮廓。而最重要的是医生需要提高对于肺癌的认识，减少误诊。这方面的教训很多，我们常常遇到长期将肺癌误诊为结核或一般炎症延误诊断的例子。癌前病变的认识和处理在肺癌还很少有人重视。我认为这是我们研究的误区之一。

另一值得注意的是肺癌有的常可引起非特异性表现如杵状指趾、贫血、骨关节痛、和很多内分泌失调的表现。这是肿瘤组织和细胞由于癌基因或抗癌基因和其他与肿瘤相关的基因及其产物异常表达所产生的抗原和生物活性物质，可在肿瘤组织、体液或排泄物中检出。由于肿瘤浸润正常组织，引起机体免疫功能和代谢异常，也产生一些生物活性物质和因子。在肿瘤非特异性表现中由肺癌引起的最多，应特别受到重视。但目前除神经烯醇酶（NSE）对小细胞肺癌（SCLC）具有诊断意义以外，很多都特异性不高，在临床上诊断意义有限。

临床上人们知道小细胞肺癌和腺癌比较容易发生颅内转移和骨转移。相对来说鳞癌发生远处转移较晚，主要通过淋巴系统播散。所以瘤细胞的侵袭能力也是受到重视的研究课题。Nicolson发现癌细胞转移到某一器官的能力和该器官的微环境有关，特别是细胞在该处的黏附。高进等^［5］认为恶性肿瘤细胞能在转移部位存活和生长，依赖肿瘤细胞的特性和宿主体内多种因素的作用。这些特性和因素为转移形成提供合适的基质和存活、增长的环境。如果进一步将这些因素搞清将有可能为治疗或阻断某处的转移提供重要的前提。试想如果我们可以阻断小细胞肺癌和腺癌细胞转移到颅内，就可挽救很多病人。

四、综合治疗

对肿瘤病人合理的综合治疗至少应考虑两方面：(1)局部或区域性治疗，还是全身治疗?对于已经播散或手术后有明显播散趋向的病人，应首先进行全身治疗（包括化学治疗和生物治疗），待播散控制以后再进行局部治疗；(2)正与邪的问题，也就是机体与肿瘤的矛盾那一个占主要地位？祖国医学和近代医学都十分重视机体的免疫功能情况在疾病控制和恢复过程中的地位。正确、适当地处理好上述两对矛盾，尤其是四个方面相互影响。同时存在时，需要十分细致地观察和谨慎地处理。这是对医生或一组医生真正的挑战。也是病人生命攸关的问题。

肺癌综合治疗目前可有以下几种模式：（1）术后放、化疗，这是比较传统的方法，根据手术情况给予适当的辅助治疗。在NSCLC已有比较肯定的结果^［6］。（2）术前化疗，无论SCLC和NSCLC近年来都有比较肯定的结果^［7］。（3）通过化疗使不能手术的病人变为可手术。（4）放化疗同时进行，这是由于支持治疗的进展在相当程度上可以解决骨髓抑制的难题，使得放化疗能够同时进行。目前已在SCLC及NSCLC开展临床试验取得一定成功。（5）放化疗与生物反应调解剂联合应用，人们期望通过加强机体的免疫功能实现提高疗效的目的，其中包括扶正中药的应用，在SCLC已有一定苗头。（6）基因治疗，对肿瘤负荷小的残存或复发的病人可能有效，最好和顺铂序贯应用。

以上代表了当代对肺癌积极治疗的态度和具体措施。但是值得重视忧虑的是由于各个单位和医生经验不同，真正能做到以病人为中心全面实施有计划地综合治疗并不断改进的不多。我们希望各级医生尤其是肺癌专科医生不断积累经验逐渐完善我国肺癌诊治规范，逐渐提高治愈率从而给病人真正带来裨益。

五、基因治疗

目前肺癌的基因治疗刚刚在开始^［8］。如前所述，和肺癌发生发展有关的基因很多。但从治疗来看进入临床的只有抗癌基因p53。p53和等位基因的变异在人类肿瘤发生中是最常见的基因突变，在肺癌患者中存在p53基因突变的占50%左右，并且已有资料说明和NSCLC病人的预后相关。Fujiwara等用带有野生型p53基因的逆转录病毒载体在体外转染人的NSCLC细胞系H22Br,转染后的肿瘤细胞生长受到明显抑制。以后又将H22Br细胞经气管穿刺接种于裸鼠的肺部，3天后以同样的方法注射带有野生型p53基因的逆转录病毒，小鼠肿瘤的发生率明显低于对照组。后来他们用腺病毒Ad5CMV-p53治疗肺癌模型得到较好的疗效^［9］。1994年美国RAC(重组DNA咨询委员会)批准Roth等进行临床试验，1997年初步结果报告他们以重组腺病毒介导的野生型p53(Adp53)通过气管镜或在CT引导下局部注射治疗18例晚期NSCLC的初步结果^［10］。基因治疗无明显毒性，病人耐受良好。作者认为基因治疗目前适用于肿瘤负荷较小的病人。此外，反意基因、免疫基因和自杀基因等也都在肺癌模型进行实验研究，可望在不久的将来进入临床研究。

六、展望

下一世纪肺癌的情况如何?能不能克服?还是发病率和死亡率愈来愈高?英国的Peto教授预测若中国人不及时戒烟，到2025年中国会成为肺癌大国^［11］。除了吸烟以外还有其他哪些因素?内外因素的调理，致癌和促癌因素的控制能否使肺癌发病率下降?人类正常基因图的解开能否会使我们在高发区找出肺癌发生的基因基础?如何作到早期发现、早期诊断和早期治疗?能不能开展肺癌癌前病变的研究?在癌前阶段想尽一切方法包括基因的调控能否阻断肺癌的发生?如果我们能够通过癌标记物早期治疗，是否会有助于治愈率的提高?可以说全世界对于肺癌的研究问题多于经验，但目前积累的资料无疑会使人们的眼光集中在一些最有希望的关键课题，并通过组织协作研究使我们的实践富有成果。

参考文献

1李连弟，鲁凤珠，张思维，等. 中国恶性肿瘤死亡率20年变化趋势和近期预测分析.中华肿瘤杂志，1997，19:3-9.

2Roth JA. Molecular events in lung cancer