近年来由于艾滋病传播，人类免疫缺陷病毒/结核分支杆菌(HIV/MTB)双重感染者急剧增加，发达国家结核病疫情明显回升，并引起耐多药结核病(MTB-TB）的暴发流行。严峻的形势使结核病化学预防措施再度受到重视。原有的将异烟肼作为唯一的化学预防药物已难于满足全面要求，迫切需要寻找新的替代药物，研究更短、更简的预防方案。

一、HIV、MTB感染者的化学预防

当前结核病控制面临的一个严重问题是MTB和HIV双重感染，艾滋病流行引起的HIV感染，已成为导致潜在结核病复燃的最大危险因素。

1.HIV/MTB双重感染者的预防：美国疾病控制和预防中心推荐HIV感染者或HIV感染可疑者，在经PPD 5U皮试阳性(≥5 mm)排除活动性结核后，不论年龄大小如无特殊禁忌，应给予异烟肼(H)预防12个月。已发表的有限资料表明，H预防在HIV阳性人群中的疗效与HIV阴性者相似。

Wadhawan^［1］在赞比亚对190例HIV阳性者采用H 300 mg/d，连用6个月，在平均随访的半年中无1例发生活动性结核病；另外220例HIV阳性而应用安慰剂的患者中结核发病率为4.4%。Pape等^［2］在海地进行了类似的研究。118例HIV阳性者中58例接受H预防1年，其发病率为2.2/100人年，60例对照组为7.5/100人年。研究发现H不仅保护用药者免患结核病，且延缓HIV感染进展为艾滋病，降低其病死率。治疗中未见H耐药和药物反应，但有2例PPD阳性者在完成1年预防后发展为活动性结核病，表明H对患者的保护程度似随时间延长而减弱，或许患者系再感染。提示HIV阳性者的化学预防期限应延长，甚至宜终身接受预防治疗。

Selwyn等^［3］研究发现在HIV阳性的吸毒者中，PPD皮试无反应者(结核发病6.6/100人年)，与PPD皮试阳性者(9.7/100人年)有类似的结核发病危险。因而认为在HIV/MTB双重感染的高发人群中，凡HIV感染者不论PPD皮试阳性与否，均应用H化学预防。英国胸腔协会结核病联合委员会建议HIV阳性、未接种BCG而结核菌素试验阳性者，应以H预防12个月，或用利福平(R)+H为期6个月。WHO与国际防痨和肺病联合会在1993年颁布的贫困地区结核病预防治疗的指导方针以及次年的联合声明中，对HIV/MTB双重感染结核菌素皮试阳性者均推荐H(5 mg*kg^-1*d^-1)6～12个月的预防治疗，但对HIV感染而结核菌素皮试阴性者并不主张预防治疗，强调贫困地区结核病防治规程中，对结核病传播的控制仍应优先考虑治愈传染性病例。

2.MDR-TB密切接触者的化学预防：近年发现HIV/MTB双重感染的发生，易引起MDR-TB的暴发流行。从美国发生的情况来看，其传播特点是在医院、门诊部医院保健人员中传播。这些员工多数(80%以上)为HIV阳性，由于与MDR-TB的密切接触而被感染。从这些患者分离的结核分支杆菌菌株均耐H和R，有的还耐其它主要抗结核药，但大多数分离菌对吡嗪酰胺(Z)敏感。

目前认为HIV阳性者一旦感染MDR-TB而有高度发病危险，其预防治疗应采用至少2种敏感的药物，其预防方案须根据检测传染源分离菌的药敏试验结果而定。这样有可能采用的方案是Z和乙胺丁醇(E)联用，如患者对E耐药则换用一种有效的氟喹诺酮类药，其疗程建议连续6～12个月，HIV阳性或其它免疫缺陷者应为12个月。

Passanante等^［4］报道在对31位结核病专家的调研中，未能对MDR-TB预防方案达成共识，而对其中Z(1500 mg/d)并用环丙沙星(750 mg，2次/d)方案，认为是“略为合适”的方案。

美国疾病控制中心对此强调应用2药预防方案，提出Z和氧氟沙星400 mg或环丙沙星750 mg(2次/d)联用，可供作为选择的方案。Sbarbaro等^［5］在人巨噬细胞内研究证实Z联合抑菌浓度的氧氟沙星可产生中度杀菌作用。这一结果对该MDR-TB预防方案的应用予新的支持。

Horn等报告了16例医务保健人员应用该方案预防的不良反应，其中14人未满6个月中断治疗。有关该方案的疗效、剂量和疗程等仍需深入探讨。

二、结核病的短程化学预防

结核病化学预防的机制至今尚未阐明，而目前推测化学预防的目的在于消灭非活跃生长而持留的隐匿结核菌群，它们类似于结核病灶中细胞内外的休眠菌。H仅为杀菌药，对代谢低下、生长缓慢的菌群作用差，单用其预防必须长达6～12个月才能生效。本世纪70年代结核病短程化疗的成功实践和经验，为结核病化学预防提供了有益的启迪和借鉴。

1.R单用(或并用H)方案：Lecoeur等^［6］在小鼠慢性结核病模型评估了R单用或其它药并用时的灭菌性能。试验发现小鼠单用R 3个月(3R)与单用H 6个月(6H)相比，小鼠脾脏培养阳性率分别为20%和100%，表明小鼠用3R治疗比6H更为有效。

香港对结核菌素阳性的矽肺患者用R预防表明^［7］，单用R(600 mg/d)与H(300 mg/d)24周的效果相同，R与H并用12周(3HR方案)未见增效。5年随访中，6H组肺结核发病率为14%，3R组为10%，3HR组为16%，安慰剂组27%(P＜0.01)。矽肺患者应用3R预防可减少肺结核发病约50%。

Ormerod报告^［8］在英国Blackburn地区的移民中，儿童结核病占当地新发现患者的21%。自1982～1986年在结核菌素强阳性的高危儿童中，采用R+H(剂量各为10 mg/kg)为期6～9月的预防，儿童患者比例降至13.7%。接受预防的339名儿童中仅2人(0.6%)发病。鉴于该方案复发率低，自1987年起其疗程已减至4个月(4HR方案)。

1994年法国召开的法语国家结核病专家会议对PPD阳性、具免疫功能的成人推荐3HR为预防方案；对2岁以下婴幼儿也强烈主张采用同一方案，而其预防效果尚需评估^［9］。

美国胸腔协会和疾病控制中心对耐H患者的密切接触者推荐预防应用R^［10］(单用或与E并用)。美国波士顿自1984年以来在无家可归人群中流行耐H和链霉素(S)结核病。Polesky等^［11］对204例结核菌素阳性的新感染者作预防治疗。试验分为R(平均疗程6.4个月)、R+H(平均疗程3.9个月)和H(平均疗程4.9个月)，均采用常规标准剂量，经23.5～31.2个月不同期随访，各组活动性结核病发病率分别为：R组0/49，R+H组0/37，H组7.9%(3/38)，对照组8.6%(6/71)。证明用R替代H预防其耐药结核病是有效的。Margarita等^［12］对曾暴露和可能感染耐H结核分支杆菌的157名中学生给予R预防(剂量10 mg/kg，最大600 ng/d)，为期24周，结果2年研究期间未发现学生患活动性结核。在治疗中有18人因药物不良反应暂时中断，永久停药2人。

此外，在欧洲进行的一些小规模预防试验中，单用R 4～6个月或HR 2～3个月方案，在其初步结果中均提示为安全有效的预防形式，可为人群接受。

2.R并用Z方案：Lecoeur等在小鼠实验中证实，R与Z并用2月优于H单用6月的疗效。2RZ方案治疗的脾脏培养阳性率显著低于6H方案，2RZ治疗组脾培养全部阴性，而单用R治疗3月小鼠的脾培养阳性率却为20%，R单用的疗效显著不如RZ联用。Z增强了R的灭菌效能。

杨德燕等^［13］研究揭示用RZ每周给药6次(2R₆Z₆)的小鼠在完成治疗时及停药后6个月，其脾脏结核分支杆菌计数比同期RZ每周2次间歇方案(2R₂Z₂)和单用H 6个月(6H₆)治疗的小鼠显著减少(P＜0.01)；而2R₂Z₂与6H₆方案治疗的小鼠其脾活菌计数相似(P＞0.05)。提示RZ 2个月的间歇用药提供了与H每日治疗6个月的同等保护，表明2R₂Z₂方案(总共给药16次)可能会替代6H₆方案。

Magdrof等在143例儿童中将2RZ方案与4R和6H方案对比发现，47例用2RZ的儿童可能有效，治疗中仅1例尿酸升高，但未停药。认为该方案耐受性良好，可被儿童接受。Grazcyk等用该方案作了类似的对比研究。初步结果认为含R方案可满意替代H预防治疗，但2RZ方案预防出现了较高的不良反应率和不合作率。这些结果亦与Geiter等在成人中试用的报告一致，即2RZ方案的肝不良反应、转氨酶升高的出现率显著高于应用4R或6H方案。

Halsey等^［14］新近在海地对HIV感染和PPD皮试阳性成人患者中，进行了每周2次的2R₂Z₂与6H₂间歇方案防治结核病的随机临床试验。发现患者对治疗耐受良好，未发生严重不良反应或中止治疗，经4年随访，2R₂Z₂组380例中有19(5.0%)例发病，6H₂组370例中有14(3.8%)例，两种方案显示了类似的总体保护，病死率也无显著性差异(P=0.85)。

3.HRZ三联方案：HRZ三联方案系WHO推荐的结核病短化常规方案，然而，其预防作用不尽人意。

Lecoeur等研究表明HRZ方案中H的加入不能增效，反而拮抗RZ的活性。按照各试验方案灭菌作用强弱，其排列次序是2RZ＞2HRZ＞2R≈6H或2RZ≈3R＞2HRZ＞6H。结果显示2HRZ方案的疗效不如2RZ方案。造成此结果的原因尚待探讨。其中一种解释认为H可能使结核分支杆菌已经减缓的代谢进一步减慢，从而降低药物疗效。

目前尚未见到HRZ方案用于预防的临床试验报告。鉴于HRZ三药已有固定剂量的复合制剂上市，法国有学者建议对无治疗的结核病后遗症者，在进行器官移植术前患者可用该复合剂预防治疗2个月。

4.SHRZ四联方案：英国医学研究委员会在香港对痰涂片和培养均呈阴性的肺结核患者采用SHRZ 4药短期预防