多种药物联合使用和持续治疗时间长，是结核病化疗的特点。对肝脏有一定毒性，导致化疗过程中部分患者由于肝受损影响治疗的进行，甚至使化疗中断，影响预后。抗结核药物所致黄疸发生率各家报道不一，多为1%～2%，但在有肝脏疾患的结核患者，则易加重肝脏损害，使肝损害率明显增加。发生肝损害的患者中，少数人可发生急性或亚急性肝坏死，危及生命。

药物性肝损害(简称药肝)发生原因有中毒性和过敏性两类。前者与药物剂量有关，系肝细胞微粒体药物代谢酶系统有先天性缺陷、发育不全、活性低下(如：乳幼儿、肝硬化)或被药物抑制，此时药物或药物代谢产物对肝细胞毒性增强。后者与剂量无关，是药物作为半抗原通过免疫机制引起的过敏反应。在免疫耐受正常情况下，血中存在半抗原(药物)，机体不识别，当机体的抑制性T细胞机能不全时，免疫耐受被解除，药物蛋白复合物成为半抗原载体复合物，激发免疫反应发生药肝。药肝从临床上分为肝炎型、胆汁郁滞型和混合型。肝炎型主要表现为肝细胞变性、坏死、门脉区炎症细胞浸润，血清转氨酶明显升高。大多数停药后上述变化在短期内消失，也有少数可出现门脉区纤维化、坏死后肝硬化、急性肝萎缩。胆汁郁滞型主要表现为毛细胆管扩张和胆栓，肝细胞内有胆汁沉着，血清内结合型胆红素、碱性磷酸酶、胆固醇及转氨酶均升高，混合型兼有两者改变。

抗结核药物引起的肝损害，若伴有全身变态反应如发热、皮疹、关节炎、嗜酸性细胞增多或应用小剂量致敏药诱发症状复现时，可确定为过敏性肝损害。当患者存在明显肝疾患、营养不良、酗酒，或者系高龄老人、乳幼儿及应用剂量过大，同时又没有全身变态反应表现时，应考虑中毒性肝损害的可能。

异烟肼在治疗过程中，可使10%的患者发生无症状肝损害，表现为单项转氨酶升高(可自行下降)，1%可发生明显肝损害，由代谢物乙酰肼和异丙肼所致。对氨柳酸钠(3.5%～10%)引起的肝损害，大多数是过敏性肝炎，个别可发生严重损害。使用乙(丙)硫异烟胺的患者10%可发生肝损害，1%发生黄疸。吡嗪酰胺引起的肝损害与剂量及药物排泄缓慢并在肝内蓄积有关，每日剂量1.5 g，对肝毒性影响小，但并用吡嗪酰胺引起的急性和亚急性肝坏死预后差。使用利福平的患者10%出现单项转氨酶一过性升高，约1%～2%出现明显肝损害。利福平是抗结核药中引起黄疸最多的，若与异烟肼合用可致黄疸发生率增高。异烟肼、对氨柳酸钠、吡嗪酰胺、利福平引起肝炎型和胆汁郁滞型药肝，乙(丙)硫异烟胺引起肝炎型药肝，氨硫脲多引起脂肪肝。

抗结核药物引起的药肝转归差异很大，多数继续使用原抗结核药或暂停使用，肝损害可恢复正常。有关何时应中止化疗的意见尚不一致，一般认为：

1.无症状单项转氨酶轻中度升高肝损害，在继续使用原抗结核药物过程中，肝功能可恢复正常。

2.转氨酶升高若伴有持续恶心、呕吐、乏力、黄疸，应停药。

3.肝功能异常伴发热、皮疹、关节炎、嗜酸性细胞增多等全身变态反应者，应停药。

4.临床上无明显黄疸，仅有肝功能化验异常时试行如下方案：(1)具备转氨酶为正常上限值3倍、碱性磷酸酶为正常值1.25倍及总胆红素为正常上限值1.5倍之一者，应在72小时至1周内复查，仍超过上述值时应停药。(2)具备转氨酶为正常上限值5倍、碱性磷酸酶为正常上限值1.5倍及总胆红素为正常上限值2倍之一者，应立即停药。

肝脏有疾患时，肝血流灌注障碍，肝血流量减少，使药物清除率下降；肺病时因使药酶活性下降，肝固有清除率减少，也损害了药物的清除；肝病者血浆白蛋白含量下降，使其结合部位性质发生改变，降低了药物与血浆蛋白的结合。这些改变均导致多种药物消除变慢，生物半衰期延长，游离药物浓度增加，从而增加了药效和毒性。因此肝病时对给药方案进行适当的调整是必要的。但由于肝病病理变化复杂，临床对肝病性质及严重程度的分类不能像肾功能减退那样一致，不能得出与肾功能减退时类似定量关系作为剂量调整的依据。慢性肝病时口服异烟肼和利福平半衰期可延长1倍。肝脏疾患时，抗结核治疗引起肝损害率明显增高，如：乙肝病毒标志物(+)患者，抗结核化疗肝功能受损率约50%。血清HBV-DNA(+)，肝功能受损率可高达95%，远期随访提示发生肝硬化率也增高。总之，有肝疾患时患者对结核病化疗药物承受力差，常被迫调整化疗方案甚至中止化疗。此时，肝功能受损的原因与肝疾患原有病理损害有关，抗结核药物只是在原有基础上加重了肝脏的损害。当有肝脏疾患时，应常规加强保肝治疗并强化监测肝功能，最初2个月每周1次，以后每2周1次；应选用对肝无明显影响的氨基糖甙类药物(链霉素、丁胺卡那霉素、卷曲霉素等)和乙胺丁醇，而利福平、吡嗪酰胺、对氨柳酸钠、乙(丙)硫异烟胺、氨硫脲应避免使用；在允许情况下，对肝损害较轻、发生机率较低的个别药物(如异烟肼、喹诺酮类等)，可减少剂量或间歇使用，以减轻肝损害，保持结核病化疗效果；如能对患者进行血药浓度监测，结合临床决定给药方案是比较理想的。

一般认为，没有肝疾病时，抗结核治疗中勿须应用保肝药物。在发生药肝或存在肝疾患时，结核化疗的同时加用保肝治疗能减少肝功能损害率。病毒标志物检查显示有复制的乙肝患者，应加强保肝治疗同时可配合抗病毒治疗。引起急性或亚急性肝坏死时，有人主张应用肝细胞再生因子、还原型谷胱甘肽，对前列腺素E及胰高血糖素/胰岛素的疗效不肯定，除积极护肝外还应纠正代谢紊乱，促进毒物清除，维持重要脏器功能，每周输新鲜血和血浆很重要。皮质激素多主张慎用，有人报告血浆置换术有一定疗效。当保守治疗无效时应积极考虑肝移植术，可提高患者生存率。临床上预防和早期发现药物性肝损害并及时进行处理对预后是重要的。用药前，应详细询问患者有无肝炎史及其他易影响肝功能的因素，如饮酒史、营养条件、妊娠、某些寄生虫感染等，并应常规全面检查肝功能。化疗过程中也应定期监测。老年、营养不良、嗜酒、缺氧肺结核患者及乙肝病毒标志物阳性者，是抗结核药物损害肝脏的高危人群，更应密切观察，化疗中应予保肝治疗。

(收稿：1998-06-08修回：1998-07-09)