一、内源性感染机制及发病危险因素的研究

环境微生物入侵和交叉感染曾被认为是医院获得性肺炎(HAP)的主要来源和途径，但控制外源性感染的严格措施并未收到显著降低发病率的预期效果。应用分子生物学技术研究发现，HAP病原菌与患者自身口咽部、乃至胃肠道定植菌具有高度同源性。HAP与社区获得性肺炎病原体分布的巨大差异进一步提示HAP病原菌主要是内源性的。尽管近年来革兰阳性球菌在医院感染中有增加趋势，但革兰阴性杆菌(GNB)仍占HAP病原体总数的60%以上，而肠杆菌科细菌超过半数。正常人口咽部定植菌中肠杆菌科细菌和假单孢菌等GNB分离率低于5%。住院患者口咽部菌群常会改变，GNB增加。我们对116例老年患者调查显示住院期间口咽部GNB定植率为50%，远高于入院时的24%。有作者报道，口咽部GNB定植与疾病严重程度、抗生素应用、胃液返流、大手术、基础疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、糖尿病相关。病情越重，定植率越高，重度与中度相比，定植率从16%升至57%。住院患者口咽部定植菌可以有多种来源，近年来发现肠道菌群是其重要来源，并且确认肠道细菌逆向移行和易位是主要途径，而过去所认为的粪-手-口途径不是主要的。正常情况下胃液pH约为1.0，胃腔保持无菌。疾病状态改变了机体内环境和胃液酸度，在重症患者特别是呼吸衰竭患者一度习惯应用H₂-受体阻滞剂或抗酸剂防治消化道应激性溃疡出血，势必进一步降低胃液酸度，增加细菌定植。在应用西咪替丁或抗酸剂患者胃液培养结果揭示，pH＜4.0时细菌分离率14%，而pH≥4.0时分离率增至59%。有人报道胃液pH=6.0时细菌浓度达10⁸ cfu/ml。胃液pH与HAP发生率明显相关，pH≤3.4组HAP发生率41%，而pH≥5.0组升至69%。胃液返液、鼻胃插管等显著增加胃定植菌向口咽部移行的机会。口咽部定植菌随分泌物吸入下呼吸道并突破机体免疫防御机制，便引起HAP。研究表明，在ICU患者口咽部有GNB定植者HAP发生率为23%，而无定植者仅3.3%。

HAP发病危险因素可分为患者及其疾病本身、以及医源两大类。多因素统计分析表明，前者主要包括年龄、基础疾病(以神经肌肉疾病、COPD、免疫抑制为最)、意识障碍；后者在我们有关机械通气并发肺病感染和术后肺炎两项研究中均以H₂-阻滞剂、抗酸剂、多种抗生素应用、插管(气管插管和鼻胃插管)及其持续时间为最危险因素。关于外科手术一般都认为胸部和上腹手术危险度最高。

二、关于诊断标准和难点所在

不少国家包括我国都制定有HAP诊断标准。但出发点或目的不同，诊断标准可以差异很大，譬如为控制耐药菌传播，在ICU气管插管患者只要气管吸引物出现病原菌特别是肠道GNB，即使临床尚未肯定肺炎，就应按HAP处理，采取控制措施；若为统计HAP的比较发病率，则需要在较长时间内保持相对稳定、适用于所有患者、并能使监控人员根据通常的临床表现和实验室所见便可作出诊断的诊断标准；倘为治疗目的则要求诊断标准具有高度特异性。美国疾病控制中心关于HAP的诊断标准包括发热、X线有新的或进展性肺浸润、白细胞增高、脓痰和合格痰(涂片镜检白细胞＞25个/低倍视野、上皮细胞＜10个/低倍视野)标本发现或分离到病原体等条款。用于监测，目前似乎难以定出更好的标准，但对临床而言，此标准的特异性显然有欠缺。因为上述表现或检查所见并非肺炎所特有，尤其是在呼吸机相关性肺炎(VAP)。发热可以是肺不张所致，支气管脓性分泌物可以缘于长期气管插管，肺部浸润阴影可以见于肺不张、肺栓塞、肺水肿、充血性心力衰竭、肺出血、术后改变等许多非感染性病因。气管插管患者肺部“浸润”阴影并不足以诊断肺炎，只有支气管充气征与肺炎存在良好相关性。ARDS患者更没有任何一种X线征象能够成功地诊断肺炎。对于ICU患者的肺炎X线诊断预测值仅有35%。支气管分泌物中出现病原体在COPD和气管插管患者可能仅仅代表定植而非感染，而经口咳出的支气管分泌物即痰中出现病原体很难确定其为致病菌抑或污染菌。Fagon等报道，在气管插管患者临床诊断的肺炎其准确率仅62%，抗菌治疗仅1/3是合理的，有16%给予了根本不必要的抗菌治疗。1992年危重监护医师国际会议建议以肺标本的组织学和病原学依据作为诊断HAP的“金标准”，至少从研究角度出发应当这样要求。但如此苛求很难切合实际。无论如何，非污染标本检出病原菌应是HAP的可靠证据。迄今大多数研究仍比较集中于自下呼吸道的防污染标本方面采集。目前推荐防污染样本毛刷(PSB)和支气管肺泡灌洗(BAL)两种采样技术。现在又发展了防污染BAL(PBAL)和微量BAL(mBAL)等新技术。mBAL即指灌注液体10～20 ml，而非通常灌洗方法的100～200 ml，可以减少污染。但这些采样技术仍不能完全避免口咽部细菌污染，需要结合定量培养。难点在于定量培养结果“有意义”的界限如何划定，一般主张以PSB标本细菌浓度＞10³ cfu/ml、BAL标本＞10⁴ cfu/ml为判定“有意义”(致病菌)的标准。但对PSB的一项研究发现，在同一患者同期两次采样，虽然定性的重复性达到100%，但定量有24%～25%出现不一致。除技术因素影响外，也意味着不存在区分感染菌与污染菌的绝对浓度阈值。

近来有人试图测定血清C-反应蛋白、血清或支气管分泌物钙通素原(procalciton)及内毒素以辅助肺炎诊断。

三、经验性抗菌治疗应按早发与晚发区别对待

曾经推荐第3代头孢菌素联合氨基糖苷类为HAP最初经验性治疗的“标准”方案。近年来在VAP的研究注意到早发性(≤4天)VAP病原菌多属口咽部常驻菌如肺炎链球菌(5%～10%)、流感嗜血杆菌(5%)、以及混合菌落包括厌氧菌。金黄色葡萄球菌亦较常见。倘若存在危险因素如已接受抗生素治疗、严重基础疾病或多次住院，则GNB比率增加。晚发性(＞4天)VAP病原菌以GNB为主，多源自胃肠道。当然，外源性GNB(如假单孢菌、不动杆菌等)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)也是晚发性HAP的重要病原体。因此经验性抗菌治疗应当加以区别：①无危险因素的早发性VAP宜选用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、第2、3代头孢菌素。②伴有危险因素的早发性VAP和晚发性VAP则当选择具有抗假单孢菌活性的β-内酰胺类、广谱β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(替卡西林/棒酸、哌拉西林/他唑巴坦)、碳青霉烯类或静脉用氟诺酮类。倘存在肠杆菌属细菌或假单孢菌感染可能，β-内酰胺类联合氨基糖苷类优于碳青霉烯类单药治疗。在MRSA高流行地区(医院)或合并吸入因素则当联合相应有效抗菌药物。

四、预防控制策略及展望

减轻或摆脱HAP高发病率、高病死率和高医疗资源消耗给社会经济发展带来的沉重负担，关键在于预防。医护人员洗手以避免交叉污染、置患者于半卧位以减少口咽部分泌物吸入、防治应激性溃疡以硫糖铝替代H₂-阻滞剂、抗酸剂等经济而简便的措施在国际上均被证明能有效降低HAP发病率，可惜尚未引起我国临床工作者应有的重视。目前备受关注的预防措施或研究还有：①声门下可吸引气管导管和防定植导管，避免气囊上方分泌物潴留与吸入、以及减少细菌在导管壁的粘附与定植。②提倡经口插管(气管导管和胃管)取代经鼻插管。一组研究表明经鼻插管上颌窦炎发生率为67%，远高于经口插管者的43%(P=0.002)。③呼吸机气路设计湿热交换器以防止冷凝水形成和返流进入气道。因为冷凝水是一个很危险的“细菌库”。④吸入治疗或呼吸道湿化提倡采用加温湿化器(humidifier)，而不用雾化器(nebulizer)。前者颗粒大，不易进入肺泡，且经加温能杀灭多数病原体；后者则不然。⑤选择性消化道脱污染(SDD)。基于对消化道GNB易位和内源性感染机制的认识，80年代初就提出SDD预防HAP，即设计一种预防性抗生素应用方案(主要包括胃肠道不吸收的多粘菌素E和二性霉素B)，清除胃肠道和口咽部需氧GNB和真菌，避免其移行和易位。多数作者认为SDD能有效降低HAP发生率，但能否降低病死率不能肯定，而它可能增加革兰阳性球菌定植和耐药性形成的选择正是最令人耽忧的问题，在MRSA和耐万古霉素肠球菌愈益增加的今天尤需谨慎。不久将来，随着发病机制的深入了解，会研究出新的预防控制技术，而SDD仍会作为一个重要技术措施，进行深入研究，就适应证、方案标准化、防止耐药等作出明确回答。新材料和新技术将使包括呼吸治疗器械在内的各种医疗设备带来重大革新，以减少定植与污染。无疑，新技术和新方法是控制医院感染的重要手段，但根本保证仍在于加强管理以及强化医院感染控制课程的再教育，并切实付诸实践。

(收稿：1998-03-11)